La microbiota intestinal puede hacer tóxicos algunos fármacos


Un estudio investiga el potencial de la microbiota intestinal para alterar la seguridad y la eficacia de los medicamentos

Los investigadores de la Universidad de Princeton han desarrollado un enfoque sistemático para evaluar cómo la microbiota intestinal puede transformar químicamente o metabolizar los medicamentos orales de manera que afecten su seguridad y eficacia.

La nueva metodología proporciona una imagen más completa de cómo las bacterias intestinales metabolizan los medicamentos y podría ayudar al desarrollo de medicamentos que sean más efectivos, tengan menos efectos secundarios y estén personalizados para el microbioma de un individuo.

El estudio fue publicado en la revista Cell ​1​ el pasado 10 de junio del 2020. Estudios previos habían analizado el efecto de una sola bacteria de la microbiota intestinal y su impacto en la metabolización de fármacos orales. La investigación de Princenton, aborda este efecto de manera global, evaluado al completo el microbioma intestinal de la persona.

El proceso del fármaco oral y el efecto de la microbiota intestinal

La gran mayoría de fármacos se toman por vía oral, ya sea en formato de píldora o pastilla o en soluciones bebibles. Estos se absorben en el intestino, ya sea el delgado o el grueso, y de ahí pasan al flujo sanguíneo. Una vez en el flujo sanguíneo las moléculas del fármaco se reparten por el organismo. En hígado, una parte de estas moléculas son metabolizadas, y enviadas de regreso al intestino a través de la bilis por medio de la circulación enterohepática.

Sabemos, por ejemplo, como los antibióticos pueden dañar gravemente nuestra microbiota intestinal. De tal manera que tras la administración prolongada de antibióticos es muy normal que los médicos prescriban probióticos y prebióticos, con el propósito de la regeneración de esa flora intestinal dañada por efecto del antibiótico.

Esto significa que ya sea en una primera instancia, o una vez metabolizados, los fármacos permanecen por un tiempo considerable en nuestros intestinos. Pero hasta ahora no se sabía a ciencia cierta qué pasaba con esta interaccion.

De tal forma, la microbiota intestinal interactúa de forma directa o indirecta con los fármacos ingeridos. Las interacciones directas incluyen la transformación bioquímica parcial o completa de un fármaco en metabolitos más o menos activos por enzimas derivadas del microbioma, lo que se denomina Metabolismo Derivado del Microbioma o MDM.

Por tanto, el efecto sobre la acción del fármaco en el organismo puede estar sujeto a los efectos de la microbiota intestina, no está claro hasta qué punto esto puede impactar en el proceso de metabolización del fármaco en el hígado. Sobre este particular existen lagunas todavía. Aunque los procesos metabólicos del hígado en el proceso de fármacos está muy estudiado, no se había añadido esta variable de la microbiota intestinal. Es quizá una nueva incógnita que habrá que resolver.

El impacto de la microbiota intestinal en la acción de los fármacos

Aunque el MDM se ha observado en docenas de ejemplos durante los últimos 50 años, este proceso todavía se pasa por alto en su mayor parte en la línea de desarrollo de fármacos, donde se dedica poco o ningún esfuerzo a determinar el papel específico del MDM en la farmacocinética ​2​ ​3​ ​4​.

Esto se debe a la gran complejidad del microbioma y al abrumador desafío técnico de probar cientos de medicamentos contra miles de cultivados aislados en múltiples condiciones.

A diferencia del metabolismo derivado del hígado, carecemos de un mapa sistemático y estandarizado del MDM, lo que dificulta nuestra capacidad de predecir de manera confiable y eventualmente interferir con los efectos no deseados del microbioma en la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos.

Los investigadores identificaron 57 casos en los que las bacterias intestinales pueden alterar los medicamentos orales existentes. El 80% de los cuales no habían sido reportados previamente, enfatizando el potencial del método para revelar interacciones desconocidas de fármacos y microbioma.

Estas alteraciones van desde no tener efecto, o inactivar el fármaco reduciendo su eficacia, hasta convertir el medicamento en una forma que sea tóxica y que posiblemente cause efectos secundarios. Estos efectos, no contemplados hasta la fecha podrían tener mucha relación con la heterogeniedad del impacto de determinados fármacos en las personas.

Fármacos y Autismo

Mapeo personalizado del metabolismo de los fármacos por el microbioma intestinal humano

El microbioma de cada persona es único, y pudimos ver esto en nuestro estudio“, dijo Bahar Javdan, MD-Ph.D. estudiante de biología molecular y coautor del estudio. “Observamos tres categorías principales: medicamentos que fueron metabolizados consistentemente por todos los microbiomas en nuestro estudio, medicamentos que fueron metabolizados por algunos y no por otros, y medicamentos que no estaban sujetos a ningún metabolismo derivado de microbiomas“.

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores recolectaron 21 muestras fecales recolectadas de donantes anónimos y catalogaron las especies bacterianas que viven en cada individuo. Descubrieron que los donantes tenían una comunidad microbiana única que vivía en su aparato digestivo, y que la mayoría de estas comunidades personalizadas se pueden cultivar en un sistema de cultivo de laboratorio que desarrollaron.

A continuación, probaron 575 medicamentos aprobados por la FDA para ver si eran modificados químicamente por alguno de los 21 microbiomas cultivados, y luego probaron un subconjunto de los medicamentos con todos los microbiomas cultivados. Aquí, encontraron metabolitos derivados de microbiomas que nunca antes se habían informado, así como los que se han informado en humanos y se asociaron con efectos secundarios, pero se desconocían sus orígenes. Encontraron casos en los que todos los microbiomas de los donantes realizaron las mismas reacciones al medicamento, y otros en los que solo un subconjunto lo hizo.

microbiota intestinal

Luego examinaron los mecanismos por los cuales algunos de los medicamentos modificados son alterados por los microbiomas cultivados. Para comprender exactamente cómo ocurrieron las transformaciones, rastrearon la fuente de las transformaciones químicas hasta especies bacterianas particulares y hasta genes particulares dentro de esas bacterias. También mostraron que las reacciones del metabolismo derivadas del microbioma que se descubren de esta manera pueden recapitularse en un modelo de ratón, el primer paso para adaptar el enfoque para el desarrollo de fármacos en humanos.

Esta variabilidad interpersonal subraya por qué el estudio de una sola especie bacteriana hace que sea imposible comparar el metabolismo de fármacos del microbioma entre individuos“, dijo Donia. “Necesitamos estudiar a toda la microbiota intestinal“.

¿Cómo estos resultados impactan en el autismo?

La evidencia nos dice que la microbiota intestinal en las personas con autismo tiene muy altas posibilidades de estar alterada. Esto genera a su vez una serie de problemas de salud que afectan a su calidad de vida: Problemas digestivos, de sueño, de conducta, alteraciones emocionales, desarrollo cognitivo, y una larga lista de efectos indeseados.

A su vez, la población con autismo es altamente susceptible al consumo de fármacos, desde fármacos psiquiátricos para la conducta, hiperactividad, depresión, ansiedad, o fármacos para los problemas de estreñimiento, anticonvulsivos, y una larga lista de fármacos ligada a sus problemas de salud.

Sabemos que una alteración o desequilibrio en la flora intestinal, impacta en procesos cognitivos, en los últimos 9 años hemos escrito bastante sobre este particular en Autismo Diario, y la evidencia no para de aumentar. Quizá sea el momento de dar la relevancia necesaria a este aspecto.

Si combinamos, por tanto, alteraciones en la microbiota y un alto consumo de fármacos, y nos basamos en que esta interacción microbiota <–> fármacos, podemos entender mejor muchos de los efectos secundarios de los fármacos en la población con autismo.

Es obvio que se requieren muchos más estudios para poder dar una mayor evidencia a este tipo de investigaciones, pero están abriendo una puerta que quizá nos ayude a arrojar luz sobre muchos de los interrogantes que existen hoy en día.

Quizá debamos replantear muchos de las prácticas en la prescripción de determinado tipo de fármacos y dar una mayor atención a la microbiota intestinal de las personas con autismo. A cada nueva respuesta, aparecen nuevas preguntas.

Autismo y Microbiota

BIBLIOGRAFÍA

  1. 1.
    Javdan B, Lopez JG, Chankhamjon P, et al. Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome. Cell. Published online June 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.05.001
  2. 2.
    Ilett KF, Tee LBG, Reeves PT, Minchin RF. Mebolism of drugs and other xenobiotics in the gut lumen and wall. Pharmacology & Therapeutics. Published online January 1990:67-93. doi:10.1016/0163-7258(90)90036-2
  3. 3.
    Li H, Jia W. Cometabolism of Microbes and Host: Implications for Drug Metabolism and Drug-Induced Toxicity. Clin Pharmacol Ther. Published online August 9, 2013:574-581. doi:10.1038/clpt.2013.157
  4. 4.
    Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmody RN, Turnbaugh PJ. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat Rev Microbiol. Published online March 14, 2016:273-287. doi:10.1038/nrmicro.2016.17

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