Abilify

Aripiprazol, la promesa incumplida en el tratamiento del autismo

Se creía que el aripiprazol, comercializado como Abilify, era más seguro que la risperidona, el único otro medicamento aprobado para su uso en niños con autismo. El resultado de una década de datos sugiere que eso no es cierto.

De pequeño, Jaymes Lesovoy tenía conductas violentas. Golpeó y mordió a sus padres, y destrozó sus juguetes y los de sus hermanas. A los 18 meses de edad, le diagnosticaron autismo.

El pediatra de Jaymes sugirió terapia conductual y del habla, pero ninguno de los dos enfoques redujo la agresividad del niño. En 2006, cuando Jaymes tenía 2 años, el médico le recetó risperidona, un medicamento antipsicótico que había sido aprobado a principios de ese año para tratar la irritabilidad en niños con autismo de 5 años o más. Unos años más tarde, agregó un segundo medicamento a la mezcla, el ácido valproico, medicamento para las convulsiones, aunque Jaymes no tenía convulsiones.

Aun así, Jaymes mantuvo las mismas conductas en casa y en la escuela, y continuó haciéndolo durante años. Cuando tenía 10 años, otro médico le sugirió a Jaymes que probara un antipsicótico diferente: el aripiprazol. Ese medicamento había sido aprobado en 2009 para tratar la irritabilidad en niños con autismo de 6 años o más.

La madre de Jaymes, Amber Lesovoy, estaba familiarizada con el aripiprazol. Ella misma había tomado el medicamento un año antes para su propio autismo y trastorno bipolar, y había experimentado un efecto secundario inusual: dificultad para orinar, que desapareció después de dejar de tomar el medicamento. Le preocupaba que Jaymes también pudiera experimentar efectos secundarios, pero sentía que le quedaban pocas opciones. “Yo era una madre adolescente“, dice ella. “No tenía mucha experiencia de vida, así que todo lo que sabía hacer era lo que me dijeron los profesionales“.

Jaymes tenía bajo peso cuando comenzó a tomar aripiprazol, pero a las pocas semanas, siempre tenía hambre: “Iba a escondidas; comía grandes cantidades a la hora de las comidas. Cualquier posibilidad que tuviera de conseguir comida, la aprovechaba”, dice Lesovoy. Los kilos comenzaron a acumularse.

Hubo otros cambios más inquietantes. Cuando comenzó con aripiprazol, dice su madre, comenzó a agitar los brazos, patear las piernas y arrugar la cara sin previo aviso: espasmos musculares involuntarios severos llamados discinesia tardía. A Jaymes se le diagnosticó más tarde el síndrome de Tourette, que según sus médicos explica las patadas. Después de un año con el medicamento, Jaymes había aumentado 23 kilos. Tuvo menos arrebatos de enojo, pero Lesovoy decidió que los efectos secundarios no valían la pena. De todos los medicamentos que le recetaron a Jaymes, el aripiprazol fue “uno de los peores“, dice ella.

Han pasado 11 años desde que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el aripiprazol para niños con autismo. El fármaco, comercializado como Abilify, inicialmente tenía una reputación de tener menos efectos secundarios que la risperidona, su único competidor en esta población. Pero el valor de una década de datos sugiere que no es cierto.

Al igual que con muchos medicamentos antipsicóticos, el uso a largo plazo de aripiprazol puede provocar discinesia tardía, como sucedió con Jaymes. También podría estar relacionado con problemas cardíacos en niños con autismo. Y quizás lo más preocupante es que el aripiprazol parece causar tanto aumento de peso como la risperidona, lo que agrava un problema que muchos niños con autismo ya tienen.

El aumento de peso no es sutil“, dice Eric London, director de investigación del tratamiento del autismo en el Instituto de Investigación Básica en Discapacidades del Desarrollo del Estado de Nueva York. Él dice que ha discontinuado el uso del fármaco en un 15 a 20 por ciento de las personas con autismo que trata, una o dos de las cuales han aumentado más de 45 kilos.

Una serie de demandas en los últimos años han acusado a los desarrolladores del aripiprazol, las compañías farmacéuticas Otsuka Pharmaceutical y Bristol-Myers Squibb, porque no advirtieron adecuadamente a los usuarios de los posibles efectos secundarios del medicamento, incluidos comportamientos compulsivos como el juego, la adicción al sexo y las compras compulsivas.

Otras demandas alegaron que las compañías comercializaron el fármaco ilegalmente para condiciones en la que realmente no ayuda. La mayoría de los médicos entrevistados para esta historia eran conscientes de los riesgos. Uno describió el aripiprazol como un “último recurso” en su arsenal de tratamiento, un medicamento destinado solo a niños que se lastiman a sí mismos o a otros.

Aun así, algunos dicen que consideran que el aripiprazol es una cura, todo lo que puede aliviar problemas de comportamiento menores, como la agitación general. Muchos médicos dicen que recetan el medicamento durante un año o más. Sin embargo, a diferencia de la risperidona, no se ha demostrado que el aripiprazol funcione a largo plazo en niños con autismo. Ni Otsuka ni Bristol-Myers Squibb respondieron a las repetidas solicitudes de comentarios de Spectrum.

De 2014 a 2016, a más de 500.000 niños se les recetó aripiprazol en los Estados Unidos. Y entre los niños con autismo, el número de medicamentos antipsicóticos en general es de aproximadamente uno de cada seis, según un estudio de 2016. “Eso es preocupante y sugiere una posible prescripción excesiva o uso excesivo“, dice Matthew Siegel , director de la Colaboración de Investigación de Pacientes con Trastornos del Desarrollo del Hospital Spring Harbor en Westbrook, Maine. “Son nuestros fármacos más poderosos y potencialmente más problemáticos. ¿Debería ser realmente el tipo de fármaco más común que usemos?

Efectos adversos aripiprazol
Efectos adversos relacionados con el uso de aripiprazol
Los eventos adversos más comunes informados en niños autistas que tomaron aripiprazol, según los datos recopilados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. La agencia no verifica estos informes, y muchos otros eventos adversos pueden no ser reportados.
Fuente: 
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . 
Análisis por Jaclyn Jeffrey-Wilensky. 
Gráfico de Krista Fuentes.

Grandes esperanzas:

El aripiprazol se descubrió décadas antes de que se aprobara su uso en niños con autismo. Los científicos de Otsuka Pharmaceutical, con sede en Tokio, Japón, comenzaron a trabajar en el compuesto a fines de la década de 1970 y se asociaron con Bristol-Myers Squibb más de una década después para desarrollarlo en forma de píldora.

En 2002, las dos grandes compañías juntas trajeron esa píldora al mercado bajo la marca Abilify, originalmente calificándola como un nuevo antipsicótico para tratar la esquizofrenia .

Muchos médicos dicen que al principio tenían grandes esperanzas con el medicamento, en parte porque pretendía funcionar de manera diferente a todos sus predecesores. Mientras que otros antipsicóticos atípicos, incluida la risperidona, inhiben el neurotransmisor dopamina, el aripiprazol bloquea la dopamina solo algunas veces (se desconoce el mecanismo exacto). Por esa razón, se esperaba que el medicamento causara menos efectos secundarios que la risperidona.

Debido a que también actúa sobre el neurotransmisor serotonina, de 2004 a 2016, la FDA aprobó su uso para una lista exhaustiva de otras afecciones relacionadas con la dopamina o la serotonina, incluidos el trastorno bipolar, la depresión y el síndrome de Tourette.

La agencia aprobó la risperidona para niños con autismo en 2006, y poco después, Bristol-Myers Squibb y Otsuka comenzaron a probar el aripiprazol para ese mismo uso. En un estudio de 2009 de 218 niños con autismo, encontraron que aquellos que tomaron el medicamento durante ocho semanas mejoraron significativamente en una prueba estándar de irritabilidad en comparación con los controles. Un segundo estudio de 2009 en 98 niños reforzó esos resultados . Ambos estudios insinuaron que los niños tratados con aripiprazol pueden aumentar de peso y tener temblores musculares severos, pero concluyeron que el medicamento es seguro y bien tolerado en general.

Con base en esos ensayos, en 2009, la FDA aprobó el aripiprazol para tratar la irritabilidad en niños con autismo. Algunos investigadores dicen que recuerdan que poco después, los representantes de medicamentos promocionaron el aripiprazol como más seguro y al menos tan efectivo como la risperidona. “Cuando llegaron los representantes de ventas o cuando se presentó aripiprazol, se presentó como, ya sabes, ‘Es un medicamento efectivo pero tiene menos aumento de peso en comparación con la risperidona‘”, dice Antonio Hardan , profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en Stanford. Universidad de California. Él dice que no recuerda interacciones específicas con representantes de drogas, pero recuerda haber discutido la nueva aprobación con sus colegas. “La gente estaba entusiasmada con eso”, dice.

Las ventas de aripiprazol se dispararon. En 2013, fue el medicamento con mayor recaudación en los EE.UU. Pero también atrajo demandas de miles de personas por los efectos secundarios. Las compañías también enfrentaron demandas por cómo comercializaron el fármaco. Según los cargos presentados por el Departamento de Justicia de EE. UU., Los representantes de medicamentos visitaron las oficinas de los médicos para promover el uso de aripiprazol en niños antes de que la FDA lo aprobara para ese uso. Otsuka y Bristol-Myers Squibb negaron haber actuado mal, pero ambos acordaron acuerdos: en 2007, Bristol-Myers Squibb acordó pagar $ 515 millones al Departamento de Justicia de los Estados Unidos, y Otsuka acordó pagarle al departamento más de $ 4 millones un año después. Bristol-Myers Squibb también resolvió una demanda de 2016 por $ 19.5 millones que alegaba que había comercializado el medicamento para uso no indicado en la etiqueta , es decir, para afecciones en las que el medicamento no fue aprobado para tratar. En 2016, la FDA obligó a Otsuka y Bristol-Myers Squibb a actualizar las etiquetas de advertencia del medicamento .

Según  Michael Oldani , antropólogo médico de la Universidad de Concordia en Mequon, Wisconsin, el marketing agresivo de las compañías ayudó a expandir el uso del aripiprazol a trastornos como el autismo. Simplemente realizando estudios para extender el uso del medicamento a los niños, sus fabricantes también fueron elegibles bajo las reglas de la FDA para extender la vida de su patente por al menos seis meses desde la fecha de vencimiento original de octubre de 2014 . Esa extensión permitió a las compañías retener los derechos exclusivos del medicamento, y continuar tasándolo en alrededor de $ 800 al mes por una dosis típica. Por el contrario, las versiones genéricas del medicamento ahora disponibles cuestan alrededor de $ 15 por mes.

Las compañías exageraron la seguridad de la droga desde el principio, dice Oldani. Trabajó como representante de medicamentos para Pfizer de 1989 a 1998. También se desempeñó como testigo experto en un caso de 2013 contra Bristol-Myers Squibb relacionado con la promoción no autorizada de Abilify y los efectos secundarios. “Lo importante para mí siempre son los efectos secundarios“, dice Oldani. “La mitología con las recetas de aripiprazol es que eran súper seguras”.

Efectos adversos:

Al menos una cosa ha quedado clara después de una década de uso de aripiprazol: los efectos del medicamento pueden variar dramáticamente entre las personas. Eso es algo que Vida Penikas, que tiene tres hijos con autismo, aprendió de primera mano.

Cuando el hijo de Penikas, J., era un niño pequeño, rara vez hablaba y estaba obsesionado con algo que pudiera girar. Le diagnosticaron autismo alrededor de los 5 años. Le fue bien en la escuela y fue razonablemente feliz hasta que ingresó a la escuela secundaria, dice su madre, cuando cayó en una depresión oscura. (Spectrum está usando las primeras iniciales de los niños para proteger su privacidad).

Penikas trajo a J. a su enfermera practicante. Era 2008, el año anterior a la aprobación del aripiprazol para niños con autismo, pero la enfermera practicante recomendó el fármaco “de inmediato“, dice Penikas. “Dijo que vieron que Abilify funciona bien con niños con autismo“. Casi de inmediato, J. se calmó. Su depresión desapareció y sus arrebatos disminuyeron. La droga funcionó tan bien que J. tomó aripiprazol hasta que cumplió 21 años hace tres años y ya no parecía necesitarlo.

El hermano menor de J. T. tuvo una experiencia completamente diferente. Fue diagnosticado con autismo después de comenzar la escuela, y cuando tenía 9 años, tenía intensos ataques de ansiedad. Al principio, el médico le recetó varios medicamentos que hicieron poco para aliviar la ansiedad del niño. Basado en la experiencia de J., Penikas pensó que el aripiprazol podría ayudar y lo sugirió.

“Creemos en la práctica clínica real sobre el tratamiento a largo plazo que no podemos diferenciar el aumento de peso entre los dos medicamentos”. Craig Erickson

Resultó ser una pesadilla, dice ella. En cuestión de meses, T. se obsesionó nuevamente con los objetos al azar: primero los caramelos Tic Tac y luego la cinta adhesiva. Poco después, se volvió agresivo, lo contrario del efecto previsto de la droga. Un día, aproximadamente 10 semanas después de que comenzó a tomar aripiprazol, T. se puso un cuchillo de cocina en el cuello y amenazó con apuñalarse si Penikas le impedía asistir a la pijamada de un amigo. Penikas llamó al 911 y T. ingresó en un hospital psiquiátrico, donde los médicos decidieron dejarlo sin aripiprazol. Cuando dejó de tomar la droga, su agresión disminuyó.

Diría que el aripiprazol funciona bastante bien para muchas personas“, dice Sarah Cheyette , neuróloga pediátrica de Sutter Health en San Carlos, California. Pero hay excepciones notables, dice ella. Sin una investigación para identificar quiénes son los posibles respondedores, los médicos se han basado en gran medida en su propio criterio sobre cuándo y a quién recetar aripiprazol. Algunos dicen que recetan risperidona para niños hiperactivos, compulsivos o que tienen patrones de sueño erráticos, y recurren al aripiprazol si un niño tiene antecedentes familiares de obesidad o diabetes, suponiendo que se asocie con un menor aumento de peso.

Pero un número creciente de investigaciones está comenzando a sugerir que el aripiprazol y la risperidona pueden no ser tan diferentes como los médicos han asumido cuando se trata de efectos secundarios. Un análisis de 2016 de 11 estudios controlados aleatorios de aripiprazol y risperidona encontró que son casi igualmente efectivos . Ese mismo año, una comparación directa de los medicamentos descubrió que el aumento de peso de cada uno es “asombrosamente similar“, dice Craig Erickson , profesor asociado de psiquiatría en el Hospital Infantil de Cincinnati en Ohio, quien dirigió el estudio.

Antes de ese estudio, “yo y otros recorríamos el país … y decíamos: ‘Hey, creemos que hay menos aumento de peso con aripiprazol’. Pero entonces realmente llegamos a este entendimiento”, dice Erickson. “Creemos en la práctica clínica real sobre el tratamiento a largo plazo que no podemos diferenciar el aumento de peso entre los dos medicamentos“. Del mismo modo, aunque los médicos han usado ampliamente el aripiprazol para tratar las autolesiones, el medicamento puede funcionar mejor para los niños cuya agresión proviene de crisis autistas, según un nuevo análisis de los resultados originales.

Erickson dice que dos ensayos en los que participó aproximadamente al mismo tiempo que los ensayos clínicos originales en niños podrían proporcionar información adicional. Pero los resultados de esos ensayos no están completamente disponibles. Los datos de uno de los estudios aparecen en el registro de ensayos del gobierno , pero los resultados “no están en un nivel de detalle que los científicos en el campo esperan o puedan utilizar plenamente”, dice. El otro estudio no tiene resultados públicos; Los investigadores principales de ambos estudios no respondieron a múltiples solicitudes de comentarios.

Una pregunta pendiente sobre el aripiprazol es qué tan bien funciona a largo plazo. Otsuka completó un pequeño estudio en 2014, cuyos resultados sugirieron que el medicamento tiene un valor limitado después de 28 semanas de uso; Luego, la FDA exigió a los fabricantes del medicamento que agregaran este detalle a su etiqueta. Pero muchos investigadores dicen que el estudio fue demasiado pequeño para que pudieran sacar conclusiones sobre la utilidad del medicamento durante un largo período. 

El estudio también insinuó que a las niñas les va peor con aripiprazol que a los niños, aunque las razones de estas diferencias no están claras. Muchos investigadores dicen que estos hallazgos en particular justifican un mayor estudio.

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Nuevas preocupaciones:

En 2017, la FDA encargó a un comité asesor independiente, compuesto por pediatras de una variedad de especialidades, que revisara los efectos secundarios del aripiprazol en los niños.

El comité examinó un informe que la FDA había preparado a principios de ese año destacando 78 casos graves de eventos adversos, basados ​​en datos del programa nacional de vigilancia de drogas de la agencia . Según el informe, 14 niños, incluido uno con autismo, habían muerto, 5 de ellos por suicidio. La etiqueta del medicamento advierte que el aripiprazol está asociado con “pensamientos y comportamientos suicidas“, pero el informe de la FDA concluyó que el aripiprazol no podía estar directamente relacionado con ninguna de las muertes.

El informe también concluyó que no se justificaban nuevas advertencias de seguridad. En la mitad de los casos no fatales, la droga había dejado de ser efectiva. Para la otra mitad, según el informe, “no había patrones o tendencias claras para una nueva señal de seguridad“.

Sin embargo, las conclusiones del comité después de revisar el informe fueron menos tranquilizadoras. Los miembros expresaron preocupación por el aumento de peso asociado con el aripiprazol y otras reacciones adversas que pueden estar relacionadas con el aumento de peso, como derrames cerebrales y problemas cardíacos, ninguno de los cuales aparece en la etiqueta del medicamento para su uso en niños. Los datos de vigilancia de la FDA, por ejemplo, incluyeron cinco casos de accidente cerebrovascular. Un niño de 10 años había desarrollado estenosis de la arteria coronaria, una afección que normalmente se observa en adultos.

Entiendo que el niño tenía una enfermedad cardíaca congénita subyacente, pero la enfermedad cardíaca congénita a los 10 años no causa estenosis de la arteria coronaria ni miocardiopatía isquémica. Eso, para mí, fue como, ¿en serio?” , afirmó la miembro del comité y pediatra Christy Turer  durante una reunión en Rockville, Maryland, en 2017, según el acta de la reunión.

Turer argumentó que los problemas cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y los problemas metabólicos eran todos “nuevos eventos de seguridad” dignos de nuevas etiquetas de advertencia y estudios adicionales. Otro miembro estuvo de acuerdo con ella, pero los 12 restantes no. Turer solicitó que la FDA haga un seguimiento de sus preocupaciones sobre los efectos secundarios cardiovasculares, pero ella asegura que nunca recibió noticias de funcionarios de la agencia. “No están obligados a hacer eso o comunicarse con nosotros si lo investigaron“, dice ella.

En respuesta a preguntas sobre estas inquietudes, un portavoz de la FDA dijo a Spectrum que la agencia había decidido no realizar ninguna investigación sobre una asociación entre aripiprazol y un mayor riesgo de problemas cardiovasculares en los niños. “No recibimos ninguna información de seguimiento sobre los casos que proporcionaron información adicional que sugiere que el aripiprazol causó los eventos reportados“, dijo el portavoz.

A pesar de estas preocupaciones, algunos médicos dicen que tener aripiprazol como opción es mejor que nada, al menos hasta que la investigación sugiera lo contrario. “Cuando estás en la clínica, tienes personas con problemas reales“, dice London. “No puedes simplemente levantar las manos y decir: ‘Vete a casa, no tengo nada que hacer por ti porque los estudios no funcionan‘”.

Sin embargo, Amber Lesovoy tiene una perspectiva diferente: dice que no hacer nada hubiera sido mejor que usar aripiprazol. Ella todavía culpa a la droga por el “sufrimiento innecesario” de Jaymes.

Jaymes ahora tiene 16 años. Ha seguido aumentando de peso y se ha vuelto cada vez más violento. Su familia lo trasladó a una casa grupal a una hora de su casa. Pero se enoja cuando está en la casa; hace aproximadamente un año, por ejemplo, se enojó e intentó tragarse su audífono. Aun así, es la opción más segura para Jaymes y el resto de la familia, dice Lesovoy.

La medicación es un mal necesario para Jaymes, y lo entiendo“, dice ella. “Pero realmente lamento haber usado algunas de ellas, y Abilify es una de las que realmente lamento“.

Aripiprazol y autismo

2 comentarios en “Aripiprazol, la promesa incumplida en el tratamiento del autismo”

  1. buenas noches mi hijo a usado rispiridona yo siempre e tratado de quitarselo y con la pandemis no le doy mas antes de quitarselo tomaba demasiada agua y comia demasiado ahora a dejado de tomar agua pero esta subiendo de peso y esta tranquilo espero q sea lo mejor creo yo para mi hijo ya tiene 8 años

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  2. Cuando mi hijo tenía 12 años también le recetaron aripiprazol, él había estado tomando risperidona desde los 6 años y estaba ganando peso. Mi familia tiene antecedentes de diabetes. Mi hijo es muy sensible a los ruidos y se ponía ansioso en el colegio y tenía episodios de agresión y autoagresion. Al principio parecía irle bien con el aripiprazol, se veía más tranquilo, pero se quedaba dormido. Después vino la ansiedad por comer, más que con la risperidona incluso. Meses después, su comportamiento era agresivo, la expresión de su cara también cambió, parecía que todo le molestaba y golpeaba a quien estaba cerca. Suspendí el medicamento, no le di nada hasta que pasó consulta con la psiquiatra y le informé lo que había pasado. Mi hijo volvió a tomar risperidona hasta ahora. Sus episodios de agresión y autoagresion han disminuido

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