Un nuevo estudio puede explicar los problemas sensoriales en el autismo

Los neurocientíficos del MIT y de la Universidad de Brown descubrieron que los ratones que carecían de una proteína llamada Shank3, que previamente se había relacionado con el autismo, eran más sensibles al toque de sus bigotes que los ratones genéticamente normales. Estos ratones con deficiencia de Shank3 también tenían neuronas excitadoras hiperactivas en una región del cerebro llamada corteza somatosensorial, que los investigadores creen que explica su sobrereactividad.

Actualmente no hay tratamientos farmacológicos para la hipersensibilidad sensorial, pero los investigadores creen que descubrir la base celular de esta sensibilidad puede ayudar a los científicos a desarrollar posibles tratamientos.

“Esperamos que nuestros estudios puedan indicarnos la dirección correcta para la próxima generación de desarrollo de tratamiento“, dice Guoping Feng, profesor de neurociencia de James W. y Patricia Poitras del MIT y miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT.

Feng y Christopher Moore, profesor de neurociencia en la Universidad de Brown, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Nature Neuroscience . El científico investigador del Instituto McGovern Qian Chen y el postdoctorado Brown Christopher Deister son los autores principales del estudio.

Demasiada excitación

La proteína Shank3 es importante para la función de las sinapsis, conexiones que permiten que las neuronas se comuniquen entre sí. Feng ha demostrado previamente que los ratones que carecen del gen Shank3 muestran muchos rasgos asociados con el autismo, incluida la evitación de la interacción social y el comportamiento compulsivo y repetitivo.

En el nuevo estudio, Feng y sus colegas se propusieron estudiar si estos ratones también muestran hipersensibilidad sensorial. Para los ratones, una de las fuentes más importantes de información sensorial son los bigotes, que los ayudan a navegar y mantener su equilibrio, entre otras funciones.

Los investigadores desarrollaron una forma de medir la sensibilidad de los ratones a las ligeras desviaciones de sus bigotes, y luego entrenaron a los ratones mutantes Shank3 y a los ratones normales (“de tipo salvaje”) para mostrar comportamientos que indicaban cuando sentían un toque en sus bigotes. Descubrieron que los ratones a los que les faltaba Shank3 informaron con precisión desviaciones muy leves que los ratones normales no notaron.

“Son muy sensibles a la entrada sensorial débil, que apenas pueden detectar los ratones de tipo salvaje“, dice Feng. “Esa es una indicación directa de que tienen una hiperrespuesta sensorial“.

Una vez que establecieron que los ratones mutantes experimentaron hipersensibilidad sensorial, los investigadores se propusieron analizar la actividad neuronal subyacente. Para hacer eso, utilizaron una técnica de imagen que puede medir los niveles de calcio, que indican actividad neuronal, en tipos de células específicas.

Descubrieron que cuando se tocaban los bigotes de los ratones, las neuronas excitadoras en la corteza somatosensorial estaban hiperactivas. Esto fue algo sorprendente porque cuando falta Shank3, la actividad sináptica debería disminuir. Eso llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que la raíz del problema eran los bajos niveles de Shank3 en las neuronas inhibidoras que normalmente rechazan la actividad de las neuronas excitadoras. Según esa hipótesis, la disminución de la actividad de esas neuronas inhibidoras permitiría que las neuronas excitadoras no se controlen, lo que lleva a la hipersensibilidad sensorial.

Para probar esta idea, los investigadores diseñaron genéticamente ratones para que pudieran desactivar la expresión de Shank3 exclusivamente en las neuronas inhibidoras de la corteza somatosensorial. Como habían sospechado, descubrieron que en estos ratones, las neuronas excitadoras eran hiperactivas, a pesar de que esas neuronas tenían niveles normales de Shank3.

“Si solo elimina Shank3 en las neuronas inhibidoras en la corteza somatosensorial, y el resto del cerebro y el cuerpo es normal, verá un fenómeno similar en el que tiene neuronas excitadoras hiperactivas y una mayor sensibilidad sensorial en estos ratones“, dice Feng.

Revertir la hipersensibilidad

Los resultados sugieren que restablecer los niveles normales de actividad neuronal podría revertir este tipo de hipersensibilidad, dice Feng. “Eso nos da un objetivo celular de cómo podríamos modular en el futuro el nivel de actividad de la neurona inhibitoria, lo que podría ser beneficioso para corregir esta anormalidad sensorial“.

Muchos otros estudios en ratones han relacionado los defectos en las neuronas inhibidoras con los trastornos neurológicos, incluidos el síndrome de X frágil y el síndrome de Rett, así como el autismo.

“Nuestro estudio es uno de varios que proporcionan un vínculo directo y causal entre los defectos inhibitorios y la anormalidad sensorial, al menos en este modelo“, dice Feng. “Proporciona más evidencia para apoyar los defectos inhibitorios de las neuronas como uno de los mecanismos clave en los modelos de trastornos del espectro del autismo“.

Ahora planea estudiar el momento en que surgen estos impedimentos durante el desarrollo de un animal, lo que podría ayudar a guiar el desarrollo de posibles tratamientos. Existen medicamentos existentes que pueden rechazar las neuronas excitadoras, pero estos medicamentos tienen un efecto sedante si se usan en todo el cerebro, por lo que los tratamientos más específicos podrían ser una mejor opción, dice Feng.

“Todavía no tenemos un objetivo claro, pero tenemos un fenómeno celular claro que nos ayuda a guiarnos“, afirma Feng. “Todavía estamos lejos de desarrollar un tratamiento, pero estamos contentos de haber identificado defectos que señalan en qué dirección debemos ir“.

La investigación fue financiada por el Centro Hock E. Tan y K. Lisa Yang para la Investigación del Autismo en el MIT, el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad del MIT y Harvard, la Fundación de la Familia Nancy Lurie Marks, el Centro Poitras para los Trastornos Psiquiátricos Investigación en el Instituto McGovern, la Familia Varanasi, R. Buxton y los Institutos Nacionales de Salud.

Bibliografía:

1. Qian Chen, Christopher A. Deister, Xian Gao, Baolin Guo, Taylor Lynn-Jones, Naiyan Chen, Michael F. Wells, Runpeng Liu, Michael J. Goard, Jordane Dimidschstein, Shijing Feng, Yiwu Shi, Weiping Liao, Zhonghua Lu, Gord Fishell, Christopher I. Moore, Guoping Feng. Dysfunction of cortical GABAergic neurons leads to sensory hyper-reactivity in a Shank3 mouse model of ASD. Nature Neuroscience, 2020; DOI: 10.1038/s41593-020-0598-6