Medicación y Autismo: Revisión sistemática

El pasado día 9 de Noviembre se publicaba el estudio “Psychotropic Medications in Children with Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Synthesis for Evidence-Based Practice”, una completa revisión sistemática de evaluación y síntesis de evidencia empírica en el uso de medicamentos psicotrópicos en niños con Trastornos del Espectro del Autismo (TEA). Mateo Siegel y Amy A. Beaulieu han llevado a cabo este estudio, el cual ha revisado 33 ensayos de estudios aleatorios publicados en revistas científicas. Los datos se procesaron y codificaron mediante el sistema de evaluación específico para autismo desarrollado por Reichow y colaboradores en el año 2008.

Se estima que el 45% de los niños con un diagnóstico de TEA toman algún tipo de fármaco relacionado con el trastorno. Esto implica un gigantesco negocio con unas cifras que oscilan entre los 2.200 a los 3.500 millones de dólares, eso sin contar la gran cantidad de niños que reciben otro tipo de compuestos químicos fuera del control médico.

Ciertamente el nivel de estudios realizados sobre el tema ha aumentado de forma espectacular, tanto dentro de los estudios de fármacos como de otros compuestos químicos fuera de la línea oficial.

Para la selección se incluyeron tan solo ensayos en los cuales los participantes tuviesen de 0 a 18 años de edad, un diagnóstico de TEA, TGD en o Síndrome de Asperger; siendo excluidos todos aquellos que no cumplían estas condiciones. El estudio se centro en el efecto sobre las conductas propias del autismo.

Sin embargo, los autores del estudio resaltan que a pesar de que el numero de investigaciones haya aumentado de forma considerable siguen existiendo 6 factores que obstaculizan este proceso:

1. La ausencia de un sistema diagnóstico estándar para la detección y clasificación de comorbilidades psicopatológicas en las personas con TEA, con especial relevancia a los episodios de ansiedad y de psicosis.
2. Las diferencias sobre la conveniencia de estudiar la identificación y tratamiento de estados depresivos asociados a los TEA y la evaluación de conductas agresivas.
3. Apertura de un debate sobre si determinados patrones de comportamiento en las personas con TEA son psicopatologías sintomáticas en la población general. Por ejemplo, si el uso de medicamentos destinados al control de conductas obsesivo-compulsivas que son usados en la población de personas con TEA son a su vez válidos en personas del ámbito “neurotípico”.
4. La falta de sistemas de control, medición y análisis validados para la población de personas con TEA.
5. Un enfoque sobre la prescripción de medicamentos patentados y su relativa exclusión así como otros posibles agentes eficaces
6. La falta de un sistema de clasificación estandarizado y validado para el establecimiento de una práctica basada en la evidencia par ala población de personas con TEA

Resultados de la revisión por fármaco:

Clonidina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigación y falta de replicación

Guanfacina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigación, pequeño tamaño de la muestra y uso de medidas no estandarizadas. Se requieren de otros estudios.

Risperidona: Es el fármaco con más estudios realizados. Con base en los estudios revisados, se establece evidencia de la eficacia de la risperidona en el tratamiento de la irritabilidad y la hiperactividad en los niños con autismo, y la evidencia preliminar de la eficacia en la reducción de comportamientos repetitivos y estereotipados. Muchos estudios también mostraron resultados positivos para otras medidas de resultado, tales como la hiperactividad y estereotipias.

Nota de Autismo Diario: No obstante, tras revisar los estudios usados para esta revisión sistemática, encontramos las siguientes carencias:

• No se especifica la duración del tratamiento en medio/largo plazo ni sus efectos. Los tiempos de evaluación de los estudios no superan los 90 días.
• En la práctica totalidad la administración es por vía oral
• En más del 80% de los casos se presentaron efectos secundarios adversos
• Presentan un aumento considerable en el nivel de triglicéridos en sangre

Aripiprazol: Los estudios proporcionan pruebas establecidas para la eficacia de aripiprazol en la reducción de la irritabilidad, la hiperactividad y la estereotipia de los niños con Trastorno Autista.

Nota de Autismo Diario: No obstante en la evaluación de este fármaco no se han incluido los estudios de Christoph Correll o Jeanette M. Jerrell, donde se advierte del aumento del nivel de grasa en sangre de los niños tras 6 semanas de ingesta del mismo; o un mayor nivel de prevalencia de Diabetes tipo 2 o afecciones cardiovasculares en la cohorte estudiada. A su favor, que no presenta a fecha de hoy problemas metabólicos, tal y como sucede en otros fármacos. A su vez presenta un efecto placebo entre el 30 y el 40% de los casos.

 Haloperidol: Estos estudios sugieren una evidencia del uso para casos de conductas graves. Presenta eficacia en el 50% de los casos. En el caso de mejora de conductas, la rsiperidona se ha mostrado superior.

Olanzapina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigación, pequeño tamaño de la muestra. Presenta un exceso de ganancia de peso. Baja calidad de resultado.

Divalproex sódico / ácido valproico: Divalproex sódico es un estabilizador del ánimo, con un mecanismo de acción que no se entiende bien. Alto efecto placebo y resultados contradictorios. En base a estos resultados contradictorios, no hay pruebas suficientes para el uso de divalproex sódico para tratar la irritabilidad en los niños con TEA.

Lamotrigina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigación. El estudio no mostró evidencia de efecto sobre la irritabilidad o el comportamiento social de múltiples medidas. El estudio no utilizó un diagnóstico de un trastorno del estado de ánimo en los criterios de inclusión, posiblemente limitando la generalización de los resultados.

Levitiracetam: Es un anticonvulsivo cuyo mecanismo de acción no se entiende bien. Un ensayo clínico de 20 niños cumplió los criterios de revisión (Wasserman et al. 2006 ). La investigación no encontró diferencias significativas entre levitiracetam y el placebo en las subescalas de ABC y el CGI para el funcionamiento global.

Atomoxetina HCI: Este estudio obtuvo resultados positivos para la hiperactividad. En base a esta clasificación, existe evidencia preliminar de la eficacia de la atomoxetina para la hiperactividad.

Nota de Autismo Diario: El estudio se basó tan sólo en 16 niños con TEA. EN nuestra opinión muestra baja evidencia. A su vez presenta efectos adversos no deseables.

Citalopram: Este amplio estudio de 149 niños de investigación no encontró ningún efecto significativo sobre los comportamientos repetitivos.

Fluoxetina: Se examinó el efecto de la fluoxetina en conductas repetitivas en 39 niños con TEA, obtuvo una calificación de investigación débil, debido a la utilización de un diseño cross-over de un medicamento de ultra-larga duración, con análisis estadísticos no reproducibles, y un resultado positivo, pero con un resultado clínicamente insignificante.

Clomipramina: Un pequeño estudio de 13 niños por Gordon et al. informaron efectos positivos en los comportamientos repetitivos, pero recibió una calificación de investigación fuerza débil.

Metilfenidato: Un estudio recibió una calificación de investigación fuerte. Los otros dos estudios pequeños de 10 a 13 niños recibieron una calificación adecuada, dando lugar a una determinación de un nivel de evidencia prometedora para el tratamiento con metilfenidato de hiperactividad en los niños con TEA.

Nota de Autismo Diario: Los tres estudios seleccionados, con 66 participantes, mostraron un nivel de efectos secundarios adversos en casi el 38% de los casos.

Amantadina: Este estudio obtuvo una calificación de investigación la resistencia adecuada, pero produjo resultados contradictorios en las encuestas. No muestra mejoría en irritabilidad e hiperactividad.

Ciproheptadina: El estudio obtuvo una calificación de investigación débil, ya que carecía de medidas específicas para el diagnóstico de los TEA.

Donepezilo: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigación y falta de replicación.

Clorhidrato de naltrexona: El mayor estudio fue realizado por Campbell et al. ( 1993 ) con 41 niños y obtuvo una calificación de investigación adecuada. Los investigadores encontraron una mejora significativa en la hiperactividad a través de tres sistemas de medición. Los resultados en los otros estudios se dispersaron y mostraron conflictos, aunque algunos reportaron efectos impresionantes en una serie de temas, y señaló que las poblaciones seleccionadas fueron muy heterogéneos.

Nota de Autismo Diario: Los estudios seleccionados son muy antiguos, 1990, 1993, 1995 y 1999. Siendo el de mejor calidad de 1993. Entendemos que se debe replicar el estudio para este medicamento.

Pentoxifilina: Un ensayo clínico comparó los efectos de la risperidona en comparación con risperidona y la pentoxifilina en 40 niños y ha logrado una calificación de investigación adecuada (Akhondzadeh et al. 2010 ). Este estudio provee evidencia preliminar de que la pentoxifilina en combinación con la risperidona puede ser moderadamente eficaz para la reducción de algunos aspectos de la conducta aberrante de los niños con TEA. Se requiere más investigación para validar y ampliar estos resultados.

Tabla de resultados comparativa

Agente	Estudio (Valoración de la fuerza)	Síntomas diana	Dosis	Demografía	Efectos secundarios significativos	Resultado primario
Agonistas alfa-2
Clonidina	Jaselskis et al. ( 1992 ) (Débil)	Hiperactividad, irritabilidad, habla inadecuada, la estereotipia	0.15-0.20 mg tres veces al día divididos	8 niños 5-13 años de edad	Hipotensión, somnolencia	Reducción estadística y clínicamente relevante en la subescala de irritabilidad ABC
Guanfacina	*** Handen et al. ( 2008 ) (Débil)	Hiperactividad, falta de atención	1-3 mg tres veces al día divididos	7 niños con TEA, 9.5 años de edad	Somnolencia, irritabilidad	45% con una disminución> 50% en la subescala ABC de Hiperactividad
Los antipsicóticos
Aripirazole	** Marcus et al. ( 2009 ) (Fuerte)	Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas	5, 10 o 15 mg por día, dosis fija	218 niños 6-17 años	Somnolencia, aumento de peso, babeo, temblores, fatiga, vómitos	* 56% de respuesta positiva de 5 mg de aripiprazol en comparación con el 35% en el grupo placebo. Mejora significativa en las subescalas de irritabilidad, hiperactividad y estereotipias
	** Owen et al. ( 2009 ) (Fuerte)	Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas	5-15 mg por día, dosis flexible	98 niños 6-17 años	Somnolencia, aumento de peso, babeo, temblores, fatiga, vómitos	* 52% de respuesta positiva para el aripiprazol en comparación con el 14% en el grupo placebo. Mejora significativa en las subescalas de irritabilidad, hiperactividad y estereotipias
Haloperidol	Anderson et al. ( 1989 ) (Fuerte)	Múltiples síntomas de comportamiento, el funcionamiento global	0.25-4 mg por día	45 niños 2-7 años	Sedación, síntomas extrapiramidales	Los síntomas de comportamiento mejorado con disminución significativa en siete de los 14 elementos de las CPR
Olanzapina	** Hollander et al. ( 2006 ) (Débil)	Funcionamiento global, la agresión, compulsiones, irritabilidad	7,5-12,5 mg por día	11 niños 6-14 años	El aumento de peso, sedación	50% de los olanzapina en grande o muy grande mejora en el funcionamiento global frente al 20% en el grupo placebo
Risperidona	Rupp ( 2002 ) (Fuerte)	Irritabilidad, hiperactividad, aislamiento estereotipia, social, lenguaje inapropiado	0.5-3.5 mg por día	101 niños 5-17 años de edad	El aumento de peso, aumento del apetito, fatiga, somnolencia, babeo, mareo	69% tenía una respuesta positiva * con risperidona frente al 12% * respuesta positiva en el grupo placebo. Importantes resultados positivos para la hiperactividad y estereotipia
	** Shea et al. ( 2004 ) (Fuerte)	Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas	0.02-0.06 mg / kg / día	79 niños 5-12 años	El aumento de peso, somnolencia,	64% de mejora en Irritabilidad ABC de risperidona frente a 31% de mejoría en el grupo placebo. Hallazgo positivo y significativo para la hiperactividad
	McDougle et al. ( 2005 ) (Fuerte)	Deterioro social y la comunicación, comportamiento repetitivo y estereotipias	0.5-3.5 mg por día	101 niños 5-17 años de edad	El aumento de peso, aumento del apetito, fatiga, somnolencia, babeo, mareo	Respuesta significativa **** de comportamientos repetitivos y estereotipados de risperidona
Risperidona frente a haloperidol	** Miral et al. ( 2008 ) (Débil)	Comportamiento, social, lenguaje sensorial,	0.01-0.08 mg / kg / día	30 niños 8-18 años	EPS, el aumento de peso. ginecomastia	Risperidona se mostró superior al haloperidol sólo en la puntuación de ABC Total, no hay escalas sub-reportadas
Los estabilizadores del humor
El ácido valproico	Hellings et al. ( 2005 ) (Fuerte)	Irritabilidad	20 mg / kg / día El nivel medio del VPA 75-78	30 sujetos 60-20 años	Aumento del apetito, erupciones en la piel	No hubo diferencias significativas para la sub-escala de irritabilidad ABC
	** Hollander et al. ( 2005a , b ) (Débil)	Comportamiento repetitivo	500-1500 mg por día	12 niños 5-17 años, y un adulto, de 40 años	Irritabilidad, agresión	Estadísticamente, pero no clínicamente significativa disminución en el comportamiento repetitivo en C-YBOCS
	Hollander et al. ( 2010 ) (Fuerte)	Irritabilidad mundial	Dosificado a un nivel promedio de 89,8 microgramos por ml	27 niños 5-17 años de edad	Erupciones en la piel, irritabilidad	62,5% de respuesta positiva de la irritabilidad en el CGI en divalproex vs 9,09% en el grupo placebo
Lamotrigina	** Belsito et al. ( 2001 ) (Fuerte)	Irritabilidad, comportamiento social	5 mg por kg por día	28 niños 3-11 años	Insomnio, hiperactividad	No hubo diferencias significativas en la irritabilidad o el comportamiento social en múltiples instrumentos
Levitiracetam	** Wasserman et al. 2006 (Fuerte)	Irritabilidad Funcionamiento global	20-30 mg por kg por día	20 niños 5-17 años de edad	Agresión	No hubo diferencias significativas en el funcionamiento global o irritabilidad
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina
Atomoxetina HCI	** Arnold et al. 2006 (Adecuado)	Falta de atención e hiperactividad	20-100 mg divididos oferta (media de 44 mg / día)	16 niños 5-15 años	Los síntomas gastrointestinales superiores, el corazón de la fatiga, las carreras de	* 57% de respuesta positiva de los padres de clasificación ABC subescala de hiperactividad frente a un 25% con placebo
Recaptación de serotonina
Citalopram	King et al. ( 2009 ) (Fuerte)	Comportamiento repetitivo	2,5-20 mg al día (Media de 16 mg / día)	149 niños 5-17 años de edad	Hiperactividad, insomnio, falta de atención, impulsividad, diarrea, piel seca y estereotipia	No hubo diferencias significativas en el comportamiento repetitivo en CGI-I y PDD CY-BOCS
Fluoxetina	Hollander et al. ( 2005a , b ) (Débil)	Comportamiento repetitivo	2,4-20 mg al día (Media de 9,9 mg / día)	39 niños 5-17 años de edad	Nada importante	Estadísticamente, pero no una disminución clínicamente significativa en el comportamiento repetitivo en la escala CY-BOCS compulsiones
Clomipramina	Gordon et al. 1993 (Débil)	El comportamiento de la estereotipia, repetitivo, compulsiones	25-250 mg / día (Media 152)	12 niños 6-18 años	Insomnio, estreñimiento, espasmos musculares, temblores	Disminución de la conducta repetitiva de los recursos comunes
	Remington et al. 2001 (Adecuado)	Irritabilidad estereotipias, hiperactividad	100-150 mg al día (media de 128,4 mg / día)	31 sujetos menores de 20 años de edad	Letargo, temblores, taquicardia, insomnio, sudoración, náuseas	No hubo diferencias significativas en la irritabilidad estereotipia, o hiperactividad de la clomipramina en el ABC
Estimulantes
Metilfenidato	RUPP 2005 (Fuerte)	Hiperactividad	7.5-50 mg por día, dividido tres veces al día	58 niños 5-14 años	Disminución del apetito, insomnio, irritabilidad, emotividad	49% de respuesta positiva * para la hiperactividad en comparación con el 15,5% en el grupo placebo
	Handen et al. ( 2000 ) (Adecuado)	Hiperactividad	0.3-0.6 mg por kg por dosis, la oferta de tres veces al día-	13 niños 5-11 años	Aislamiento social, irritabilidad	8 de 13 niños con una disminución> 50% de la hiperactividad en el índice de Conners Teacher Hiperactividad
	*** Quintana et al. ( 1995 ) (Adecuado)	Hiperactividad	10-20 mg dos veces	10 niños 7-11 años	Irritabilidad, disminución del apetito, insomnio	Disminución de la hiperactividad ABC subescala de 8 puntos> placebo
Misceláneo
La amantadina	** King et al. ( 2001 ) (Adecuado)	Hiperactividad, irritabilidad	2.5-5.0 mg por kg por día	39 niños 5-19 años	Insomnio	No hubo diferencia estadística por los padres ABC hiperactividad o irritabilidad sub ​​escalas, la mejora estadística de clasificación clínica de hiperactividad y subescalas inapropiado del habla.
Ciproheptadina (En combinación con haloperidol)	*** Akhondzadeh et al. ( 2004 ) (Débil)	ABC puntuación total CARS	Dosis de hasta 0,2 mg / kg por día	40 niños 3-11 años	Nada importante, la tendencia hacia el aumento del apetito	Diferencia estadísticamente significativa en ABC - herramienta Puntuación total y CARS de detección y diagnóstico, con importancia clínica desconocida
Donepezilo	*** Chez et al. ( 2003 ) (Débil)	"Comportamiento autista" Expresivo-receptivo de comunicación	1,25 a 2,5 mg por día	43 niños 2-10 años	Diarrea, calambres de estómago, irritabilidad	"Comportamiento autista" estadísticamente, pero no clínicamente, herramienta de mejora en el diagnóstico de detección CARS
La naltrexona	Willemsen-Swinkels, et al. ( 1995 ) (Débil)	"El comportamiento social" irritabilidad	Dosis única de 40 mg	20 niños 3-7 años	Sedación, aumento de la estereotipia	Ningún efecto sobre la reducción de los comportamientos sociales significativos en Irritabilidad ABC en comparación con placebo
	** Kolmen et al. ( 1995 ) (Débil)	Hiperactividad la comunicación de iniciación	1 mg / kg por día	13 niños 3-8 años	Sedación transitoria	No hubo diferencias significativas en la comunicación de inicio
	** Feldman et al. ( 1999 ) (Adecuado)	Comunicación	1 mg / kg por día	24 niños, 3-8 años	Sedación transitoria	No hubo diferencias significativas en la comunicación a través de múltiples medidas.
	Campbell et al. ( 1990 ) (Adecuado)	CGI Los recursos comunes Discriminante aprendizaje Hiperactividad	0.5-1 mg / kg por día	18 niños 3-8 años	Aumento de la agresividad y la estereotipia	No hubo diferencias significativas en el CGI o recursos comunes o en el aprendizaje discriminante. Tendencia positiva para la hiperactividad
	Campbell et al. ( 1993 ) (Adecuado)	Hiperactividad Discriminante aprendizaje Las lesiones autoprovocadas	0.5-1 mg / kg por día	41 niños 3-8 años	Nada importante	Redujo significativamente la hiperactividad. Ningún efecto en el aprendizaje discriminante tendencia positiva de las lesiones autoprovocadas
Pentoxifilina (En combinación con risperidona)	Akhondzadeh et al. ( 2010 ) (Fuerte)	Irritabilidad, Hiperactividad, la retirada de la estereotipia, social Discurso inadecuado	200-600 mg al día	40 años de edad children/4-12	Sedación, efectos gastrointestinales, aumento del apetito	Mejora estadística y clínicamente significativo en el ABC y las subescalas de irritabilidad social Retiro

Según la conclusión de los autores del estudio de revisión, se abren nuevas puertas al uso de la medicación para la intervención en los Trastornos del Espectro del Autismo. Esta revisión aporta un poco más de luz sobre la gran cantidad de fármacos destinados a la reducción de conductas indeseadas, hiperactividad y agresividad. Según los datos del estudio, la Risperidona y el Aripiprazol serían los dos fármacos de mayor calidad en el resultado, viniendo a confirmar otros estudios previos.

No obstante, entendemos que el número de sujetos de los estudios era siempre bajo, salvo un caso donde se incluyeron mas de 160 sujetos. Entendemos que la aparición de efectos secundarios adversos sigue siendo excesivamente alta, así como el efecto placebo. Que no existen todavía estudios que evalúen a largo plazo la administración de este tipo de fármacos. De toda la bibliografía que hemos consultado, curiosamente, la información de mejor calidad referida a la administración a largo plazo de risperidona (pero inyectada, no por vía oral) es un caso clínico documentado por el Dr. José Manuel López y colaboradores (Lo incluimos en la sección de anexos para su descarga).

Nos sigue preocupando mucho la carencia de estudios sobre los efectos que este tipo de medicamentos generan en el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso de los niños cuando la administración de este tipo de fármacos se inicia en la infancia y se prolonga por mucho tiempo. Aunque muchos de los fármacos que se administran a la población pediátrica, no están recomendados antes de los 6 años de edad, se administran a partir de los 3 años. Tenemos constancia de que esta situación es así, y que muchos médicos restan importancia al hecho de que el niño tome este tipo de fármacos. Entendemos que, tal y como se hacía constar en el artículo que publicamos ayer, el “Uso racional del medicamento” parece haber dejado de ser el objetivo principal. El hecho de que desde determinadas consultas se pretenda resolver una situación conductual o de desorden sensorial basándose única y exclusivamente en la administración de fármacos, creemos que es un error. Si un niño con autismo recibe terapia y sus conductas mejoran sin recibir ningún tipo de medicación y otro niño que sí recibe medicación pero no terapia, no muestra los avances esperados pero está “tranquilo” o sus conductas indeseadas, disminuyen, hasta que se le retira la medicación. Entonces ¿Es el medicamento la solución? ¿Son las terapias la solución? ¿Sirve el medicamento como un coadyuvante para la terapia en casos graves? Desde nuestra postura entendemos que el medicamento debe de ser usado bajo un riguroso y estricto control médico y solo como un coadyuvante para la terapia, y que debe de tener una fecha de caducidad.

Es la reflexión que entendemos debe de realizarse no desde las familias, sino desde el lado de la medicina.

ANEXOS:

Psychotropic Medications in Children with Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Synthesis for Evidence-Based Practice

Development of the Evaluative Method for Evaluating and Determining Evidence-Based Practices in Autism

A Systematic Review of Medical Treatments for Children With Autism Spectrum Disorders

Medicación y autismo, la gran decisión

Efectos metabólicos y endocrinos adversos de los antipsicóticos de segunda generación en los niños y adolescentes

Tratamiento médico y terapéutico para el Autismo: Revisión sistemática

Medicación psiquiátrica y población pediátrica con Autismo y TDAH

La disfunción mitocondrial en los Trastornos del Espectro Autista

Tratamiento con risperidona inyectable de larga duración en un paciente pediátrico con trastorno generalizado del desarrollo con graves alteraciones de la conducta