Mutaciones genéticas “de novo” asociadas al autismo

Se acaban de publicar en la revista Neuron, tres estudios relacionados con mutaciones genéticas y autismo. Estos estudios de análisis de datos genéticos, sobre familias que tienen -al menos- un hijo con autismo, nos aportan una mayor evidencia que mutaciones raras de novo (que ocurren por primera vez) puedan tener una relación directa con el autismo. Este tipo de mutaciones genéticas -generalmente espontáneas- pueden presentarse en un número elevado, siendo muchas de estas mutaciones no heredadas. Para que una mutación sea considerada rara no puede aparecer en más de un 1% de la población.

Cada día hay más investigadores que se decantan por un origen genético del autismo; por ejemplo, en el caso de gemelos homocigóticos, si uno de los hermanos tiene algún trastorno del espectro del autismo, la posibilidad de que el otro hermano la tenga también es de un 90%. Ya se han identificado diversos genes asociados al autismo. Para llevar a cabo estos tres estudios, se han analizado los datos de alrededor de 4.000 personas de unas 1.000 familias. Se han buscado tanto mutaciones raras de novo, como hereditarias. La adquisición de muestras fue posible gracias al proyecto específico destinado a este fin, el “Simons Simplex Collection” desarrollado por la Fundación Simons.

Ya en el año 2007, Michael Wigler y sus colegas del “Cold Spring Laboratory” de Nueva York, daban datos sobre estas diferencias, donde los niños con TEA presentaban más de novo “copy number variations” (CNVs). Las CNVs son deleciones y duplicaciones en tramos de ADN . La tasa de mutaciones de novo en los niños con TEA alcanzó un 10 %, siendo del 1% en familias donde no había casos de niños con TEA. En el nuevo estudio -publicado en Neuron- han encontrado una tasa de mutación de novo de un 8% en niños con TEA contra un 2% en sus hermanos. En un estudio similar, dirigido por Matthew State, de la Universidad de Yale, los datos fueron de una tasa del 5,8% en los niños con TEA frente al 1,7% en sus hermanos.

En el tercer estudio, un equipo dirigido por el biólogo computacional Dennis Vitkup, realizó un análisis de la red de los genes identificados en el estudio de Wigler. Una proporción significativa de los genes identificados en la CNVs se asocian con la red que participa en la formación de sinapsis y las uniones entre las neuronas. La estructura interna de las células nerviosas, la generación de los axones y dendritas que ayudan a las células nerviosas a conectarse entre ellas. Por tanto, se fortalece la teoría de que el autismo está ligado a un problema en la sinapsis neuronal.

Estos resultados apoyan a idea de que el autismo está asociado a un problema de conexiones y no tanto con la producción o función de células nerviosas.

Los investigadores encontraron que los CNVs en los individuos afectados son mayores que los de sus hermanos, y cubren más genes. Los estudios identificaron varios relacionados con el autismo regiones conocidas, incluyendo 16p11.2 , 7q11.23 y 15q13.2–Q13.3. La región 7q11.23 está asociada con el autismo yel síndrome de Williams , que se caracteriza por un comportamiento hiperactivo-social combinado con discapacidad intelectual. Esta gran extensión del cromosoma 7, que comprende 25 genes, es eliminado en el síndrome de Williams, pero duplicada en los individuos con autismo.

Uno de los aspectos que este estudio ha puesto en evidencia es la diferencia de género. ¿Por qué las mujeres tienen una tasa de prevalencia más baja que los hombres? Pues en casos donde tanto el hombre como la mujer presenten los mismos “fallos” genéticos, el hombre desarrollara autismo, pero la mujer no. A su vez cuando en los varones se encuentra un gran numero de CNVs, suele coincidir con menores capacidades intelectuales, cosa que tampoco sucede en mujeres. Es como si las mujeres pudieran de alguna manera suplir estas fallas genéticas. Pero lo que aun se desconoce es cómo las mujeres pueden resolver de forma adecuada estas mutaciones a nivel genético, de forma que no estén afectadas, como si les sucede a los varones.

Estos estudios nos aportan datos bastante concretos sobre la relación directa de determinados factores genéticos y el autismo. Donde se encuentra una relación causa efecto sobre una muestra poblacional suficientemente grande. A su vez, el hecho de que estas mutaciones raras no tengan un componente hereditario y en muchos casos además sean únicas, hace que haya sido mucho más difícil encontrar la pista genética. Tampoco sabemos si a su vez otras mutaciones que no han sido halladas, han sido el detonante de estas mutaciones mayores. Para ello habría que secuenciar de forma completa el genoma de miles de personas.

Otro de los aspectos que considero de relevancia es que el hecho de que existan mutaciones asociadas al autismo, pero que produzcan efectos muy diferentes en función de cada persona. Por ejemplo, dos varones con prácticamente las mismas mutaciones no van a estar afectados de la misma forma. Mientras uno apenas puede tener ciertos rasgos, el otro puede padecer una severidad extrema. Esta variabilidad de la afectación parece estar ligada a una predisposición genética. A su vez, esta “diversidad” en el fallo, puede complicar un tratamiento, ya que lo que para una persona puede ser válido, en otra no produciría efecto alguno.

A su vez, los factores ambientales parece que están directamente conectados con la tasa de mutaciones, pero también con cómo se afecta o daña de forma global al ADN. Es decir, ante un daño severo producido por un “algo o algos”, que a día de hoy no se ha podido identificar exactamente, la forma de reparar estos daños podría provocar este tipo de mutaciones de novo. Y en función de la predisposición o quizás de otros factores asociados que aun desconocemos, afectaría de forma más o menos severa. Nuevamente factores externos parecen ser los responsables de fallo genético. En cualquier caso, los investigadores no han acabado, van a continuar su trabajo, extendiendo más aun el abasto de individuos para el estudio y a iniciar la secuenciación del ADN de toda la “Simons Simplex Collection”. En un futuro próximo, dispondremos de datos más fiables si cabe que podrán aportar información mucho más fiable.

ANEXOS:

Rare De Novo Variants Associated with Autism Implicate a Large Functional Network of Genes Involved in Formation and Function of Synapses

Rare De Novo and Transmitted Copy-Number Variation in Autistic Spectrum Disorders

Multiple Recurrent De Novo CNVs, Including Duplications of the 7q11.23 Williams Syndrome Region, Are Strongly Associated with Autism

Levy D. et al. Neuron (2011) Abstract

Sanders S. et al. Neuron (2011) Abstract

Gilman S. et al. Neuron (2011) Abstract

Sebat J. et al. Science 316: 445-449 (2007) PubMed

O’Roak B.J. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2011) PubMed