Los investigadores se están acercando a una terapia para el síndrome de Angelman que consiste en inyectar moléculas que pueden editar los genes en el cerebro fetal. Ellos ya han tenido éxito en ratones y dicen que el procedimiento, a la larga podría tratar a las personas con dicho síndrome.
El trabajo es de alto interés porque una estrategia similar, podría también funcionar para otras condiciones genéticas relacionadas al autismo.
Pero los especialistas advierten que inyectar moléculas dentro del cerebro fetal plantea cuestiones éticas.
Las personas con Síndrome de Angelman tienen retrasos severos en el desarrollo, convulsiones, alteraciones en el habla y, a menudo, autismo. Tienen una copia mutada del gen llamado UBE3A en la copia del cromosoma 15 que heredan de su madre. La copia paterna generalmente es silenciosa, por lo que prácticamente no tienen actividad de la proteína en las neuronas, donde se necesita para modular las señales entre las neuronas.
Otros equipos han intentado implantar una copia sana del gen o tratar no silenciar la copia paterna en ratones. Pero estas estrategias, en última instancia, son poco prácticas, ya que conllevan fármacos con efectos colaterales severos o proporcionan inyecciones a los niños cada ciertos meses.
En el nuevo estudio, presentado en una conferencia en febrero, el equipo de Mark Zylka inyecto la enzima genética modificada CRISPR-CAS9 directamente a los cerebros embrionarios de los ratones. El método no silenciaba la copia UBE3A en los ratones. De acorde a los hallazgos no publicados, los investigadores también rescataron la expresión UBE3A en las neuronas humanas cultivadas.
El estudio sugiere que, se puede evitar los rasgos del síndrome si la UBE3A es activada antes del nacimiento. El estudio hace énfasis de la importancia de intervenir temprano en el desarrollo.
“Entre más pronto coloques los genes y trates de solucionar el problema, mejor será el beneficio terapéutico” dice Zylka, quien es director del Centro de Neurociencia de la Universidad Carolina del Norte en Chapel Hill. “Hay bastante interés en tratar de romper esta barrera y ser capaces de tratar prenatalmente”. El tratamiento podría ser probado en personas dentro de tres a cuatro años, dice Zylka
Los expertos advierten que el trabajo debe ser repetido en ratones antes de ser probados en personas, y que los científicos primero deberán resolver inquietudes éticas.
“Realizar cualquier manipulación genética en cerebros fetales es un tanto peligroso de hacer, así que eso es lo que me preocupa,” dice Antonio Bedalov, quien es miembro asociado de Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle.
Otros dicen que los científicos deberían actuar con cautela porque esta es una investigación en desarrollo.
“La idea de que se podría tratar a un feto con una enzima, es un área muy inexplorada, y podría contener muchos riesgos,” dice David Segal, quien es catedrático de química en la Universidad Davis en California, quien no participó en la investigación. “Debemos avanzar con precaución”.
Por encima de la línea de meta
El equipo realizó una incisión en los ratones que estaban encinta y utilizó un microscopio para examinar el cerebro casi transparente de los embriones. Usaron agujas de vidrio para inyectar a 10 cerebros embrionarios que carecen de UBE3A, un virus modificado que lleva un modelo de CRISPR-CAS9, aproximadamente tres días antes de su nacimiento. Anexaron la enzima a una “guía” de ARN que la dirige a unirse junto al gen UBE3A.
La enzima bloque una hebra de ARN no codificante que normalmente impide que se exprese la copia paternal del gen. Aun no esta claro si lo hace cortando esa sección de ADN o simplemente adhiriéndose al ADN y destruyendo los mecanismos.
De todas formas, el UBE3A se expresa aproximadamente en la mitad de las neuronas de la corteza cerebral de los ratones a los 5 meses de edad.
Algunas personas tienen un extraño y nivel leve de Angelman en la que la expresión de UBE3A es aproximadamente el 10 por ciento de los niveles habituales. Así que restaurar la expresión al 50 por ciento puede ser suficiente para hacer una diferencia para las personas con el síndrome, dice Zylka. “Creemos que eso nos llevara más allá de la línea de meta”.
Los investigadores aún no han probado si la terapia altera el comportamiento de los ratones. Tampoco han examinado a los ratones para detectar mutaciones involuntarias en otras partes del genoma. (Zylka dice que es probable que los resultados se publiquen más adelante este año e incluyan información respecto al comportamiento)
Una solución segura:
Las posibilidades de mutaciones apropiadas son altas con la administración viral de CRISPR-CAS9, dice Hye Young Lee, catedrática de neurociencia en la Universidad de Texas en San Antonio, quien no participó en la investigación. Las nanopartículas, son moléculas minúsculas envasadas que se descomponen después de administrar la enzima, tienen menos probabilidades de introducir tales mutaciones y pueden ser más seguras, dice Lee.
Zylka dice que, también pueden evitar la edición del genoma por completo. Su equipo suministró un modelo deshabilitado de enzima a neuronas humanas cultivadas con ausencia de UBE3A, y dice que esto parece ser tan eficaz para restaurar la expresión de UBE3A como la forma funcional.
El equipo de Zylka, planea probar este enfoque en ratones. También les gustaría explorar el aumento de la expresión UBE3A en regiones específicas del cerebro, que es más fácil de hacer que la transfusión de moléculas en todo el cerebro.
La estrategia también es prometedora para otras alteraciones que involucran genes individuales. Por ejemplo, Bedalov dice que su equipo planea probar un enfoque similar para tratar el síndrome de Rett, causado por mutaciones en un gen llamado MECP2.
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©Fundación Simons, Spectrum y autores, todos los derechos reservados.
©Traducción Pamela Palomeque
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