Hace muchos años escribí un artículo describiendo las anomalías de la corteza cerebral en personas con autismo. Debido trabajaba con conceptos básicos de la neurociencia pensé que lo mejor seria someterlos a una revista de neurología en vez de una que lidiara tan solo con psiquiatría. En su primera comunicación, el artículo fue aceptado con correcciones en una revista de prestigio (Neurology) y en lapso de una década el artículo ha sido citado más de 500 veces en la literatura médica. Al final, creo que tomé la decisión adecuada en publicar el articulo en la revista Neurology. Mi única queja fue que la mayoría de las correcciones solicitadas por los revisores implicaban la reducción del artículo a la mitad de su tamaño original. Las explicaciones detalladas acerca de nuestra validación de la metodología al igual que la sección de discusión fueron recortadas significativamente.
Uno de mis profesores de neuropatología en la Escuela de Medicina de Johns Hopkins fue el Dr. Arthur C. Clark. En la actualidad el trabaja en la Universidad de Calgary en Canadá. Arthur me dijo una vez que muchos de sus artículos habían sido rechazados, pero más tarde los mismos resucitaban y eran publicados bajo diferentes circunstancias. Aún me parece oírlo cuando decía “¡Uno nunca pierde un párrafo hermoso!” En el caso de mi artículo, eso es exactamente lo que pasó. Tomé muchos de los párrafos suprimidos y los publiqué como un artículo independiente: “La densidad neuronal y la arquitectura en el cerebro de las personas con autismo”. Teniendo en cuenta el largo tiempo pasado desde la publicación en la revista Neurology, tuve la oportunidad de publicar este segundo artículo el mismo año que mi publicación original (2002). Aunque publicado en una revista de menor prestigio, pensé que el último artículo tenía más sentido que nuestra publicación original. Muchos de los párrafos restantes, recortados de nuestro artículo original, hicieron su camino a otras publicaciones, principalmente capítulos en libros de texto.
Todavía considero haber tenido que reducir nuestra contribución original como una pérdida grave. De vez en cuando escucho a alguien quejarse, por ejemplo, que no cuantifiqué adecuadamente los módulos de la corteza cerebral (minicolumnas) y, para el caso, el haber utilizando estereología hubiera sido una mejor opción para la cuantificación. Entonces tengo un recuerdo vívido de que había modelado nuestros resultados originales con estereología, pero me vi obligado a cortar esa parte y de publicar nuestra metodología más tarde como un capítulo de un libro que no es fácilmente accesible a muchos lectores. ¡Aaaaaaarg!
Bueno, por lo menos una cosa sí fue bien con nuestro artículo de la revista Neurology. Pensé que nuestros resultados eran reales y significativos, ofreciendo una perspectiva diferente del autismo y la neuropatología en general. Este modo de pensar me hizo la persona más interesada en querer validar nuestros hallazgos. Nuestro grupo hizo esto al reproducir la anormalidad minicolumnar mediante el uso de diferentes técnicas, así como el uso de otras poblaciones independientes. Además, la especificidad de los resultados se demostró cuando pudimos estudiar la neuropatología de muchas otras condiciones mentales.
Además de proporcionar la validez de nuestras conclusiones originales pronto me encontré tratando de explicar su significado. En 2002, el mismo año de nuestra publicación en Neurology, publique otro artículo titulado “Correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo”. Fue la intención del artículo el demostrar la importancia de nuestros hallazgos haciendo un número de predicciones.
Hacer predicciones me ayudo el entender mucha de la patología del autismo, al menos desde una perspectiva minicolumnar. Las minicolumnas que habíamos reportado como patológicas en el autismo, eran especialmente anormales (por ejemplo, adelgazadas) en su compartimento periférico. Esta porción de la minicolumna es donde se encuentran muchos de los elementos corticales inhibitorios y se ha denotado por algunos electrofisiólogos como que confieren una cortina de ducha inhibitoria. Probablemente se podría considerar por analogía (la minicolumna) a un alambre de cobre donde el aislamiento juega el papel de los elementos inhibitorios en la periferia de la minicolumna. Un defecto en el aislamiento de la minicolumna causaría que las señales que las mismas procesan fluyan del núcleo de este módulo a impregnar minicolumnas adyacentes. El resultado final sería la generación de una cascada o efecto de amplificación. Esta simple explicación tenía mucho sentido para mí y di publicidad a la misma a través de conferencias (muy por delante de nuestra publicación).
Una de las personas que adquirió un gran interés en nuestras observaciones fue John Hussman. John es un gestor de fondos de inversión bien conocido y muy exitoso que tiene un hijo con autismo. Dado su interés y situación financiera, John estaba interesado en el potencial de esta idea para posibles intervenciones terapéuticas. John publico una breve carta al editor (circa 2001) pero, por desgracia, no persiguió más la posibilidad de financiar un ensayo clínico.
Amplié en estas observaciones (y la hipótesis de inhibición/excitación del autismo) en dos publicaciones. El primer artículo fue publicado en 2002 (correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo) . Otro artículo fue enviado en 2002, pero tomó una cantidad excesiva de tiempo en ser publicado: La alteración de la arquitectura inhibidora de la minicolumna celular: implicaciones para el autismo, publicada en el 2003.
En la publicación sobre los correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo se hicieron varias observaciones de tipo predictivas. No sólo creímos que la patología minicolumnar podría explicar la presencia de convulsiones (un déficit inhibitorio) y otras anomalías sensoriales, también creíamos que pudiera explicar: 1 ) anomalías en ritmos rápidos del cerebro (las llamadas frecuencias gamma) que dependen de la perciptibilidad de células inhibitorias (véase el siguiente enlace: http://corticalchauvinism.com/2013/02/14/autism-what-is-the-buzz-about-gamma/), y 2 ) este déficit pudiera ser responsable de cambios en el plan de conectividad corticocortical del cerebro observados macroscópicamente por la Resonancia Magnetica.
En algún momento en el 2003, dos investigadores distinguidos, Rubenstein y Merzenich, publicaron una hipótesis sobre el desequilibrio excitatorio-inhibitorio en el autismo. El artículo proporcionó una gran cantidad de buenas ideas. Sin embargo, la suposición de un desequilibrio excitatorio-inhibitorio en el autismo no se basó en datos de estos autores, pero más bien en una revisión de la literatura, para el cual mi papel fue citado apropiadamente (muy agradecido). Al parecer, la reputación de los investigadores, hizo que futuros autores les dieran el crédito por haber ofrecido la idea original de un desequilibrio excitatorio-inhibitorio en el autismo.
Desde nuestra publicación original hemos perseguido nuestros hallazgos de muchas maneras diferentes. En cuanto a la neuropatología, nuestros datos publicados indican la presencia de una alteración migratoria durante el desarrollo del cerebro en el autismo. En efecto, parece que las células primitivas que migran de manera radial a la corteza no están sincronizadas a las que migran tangencialmente. Células que migran radialmente son principalmente excitatorias (futuras células piramidales) y las que lo hacen de manera tangencial son inhibitorias (futuras interneuronas). En cuanto a posibles intervenciones clínicas nos decidimos por la aplicación de la estimulación magnética transcraneal (TMS) como una forma de aumentar la envoltura inhibitoria de las minicolumnas. Nuestro ensayo clínico fue reconocido por un premio EUREKA del NIMH por su índole innovadora y los resultados fueron publicados en numerosas publicaciones y capítulos de libros. En general hemos tratado a más de 200 pacientes con esta técnica con buenos resultados. Dada nuestra convicción de un déficit inhibitorio en el autismo y cómo la sincronía gamma depende de la perciptibilidad de este sistema de señalización, hemos utilizado las frecuencias gamma para medir los resultados (publicación titulada: Efectos de baja frecuencia de estimulación magnética transcraneal repetitiva sobre oscilaciones de frecuencia gamma y potenciales durante el procesamiento de figuras ilusorias en el autismo, 2009). Hemos encontrado que las anomalías de frecuencias gamma son un déficit básico del autismo y creemos que pueden proporcionar una medida dependiente de la gravedad que nos permite juzgar los resultados de intervenciones médicas y educativas.
El año pasado la fundación SFARI publicó un artículo dando crédito a Rubesntein y Merzenich por haber descrito la teoría excitatoria-inhibitoria del autismo. El artículo se refirió a la importancia de estos hallazgos: “Los estudios de electroencefalografía también han demostrado que las oscilaciones gamma están alteradas en individuos con autismo. Los estudios sugieren también que estas son las células GABA pivotales (Nota de MFC: GABA es el neurotransmisor de las neuronas inhibitorias) responsable por orquestar el calendario de los períodos críticos en que el cerebro experimenta desarrollo”. En la sección de comentarios del artículo un miembro del personal de SFARI escribió: “El webinar de mañana puede arrojar algo de luz sobre esta discusión. Vikas Sohal hablará de su trabajo donde muestra cómo el desequilibrio de excitación-inhibición en subtipos distintos de neuronas pueden contribuir a aspectos del autismo y . . más al punto, sus resultados sugieren cómo esta hipótesis podría actualizarse para ser útil para diseñar nuevos experimentos y, eventualmente, intervenciones terapéuticas.” ¡Todo esto publicado unos 11 años después de nuestra publicación original (citada varias cientos de veces), múltiples premios, numerosos ensayos clínicos, así como las publicaciones de nuestra parte elaboradas sobre el tema! Que será, será…
Esta y muchas más informaciones de gran interés podéis leerlas en mi
blog personal Cortical Chauvinism
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Muchisimas gracias Inmaculada. No sabes lo mucho que significa para mi tus comentarios.
Querido profesor: Siempre que veo su nombre en alguna publicación, la leo con interés supremo y me viene a la mente la claridad meridiana de sus escritos y la sabiduría y sencillez con que abrió nuestras mentes en el primer máster en TEA por la universidad de La Rioja.
Ahora, al leer este artículo, creo que, no sé por mor de qué intereses, no se le ha valorado en su justa medida. Desde mi humilde parecer, es usted uno de los GRANDES a nivel mundial y se le debería haber reconocido publicándole todos sus artículos de una manera total e íntegra.
Aunque mi posición es sólo la de una sencilla maestra, quisiera dejar constancia de que, gracias a usted, “la neurociencia del autismo” ha significado para mí uno de los exponentes más esclarecedores de todo lo que pudimos aprender sobre el tema en el máster mencionado. Por ello, le doy mis más sinceras y fervientes GRACIAS.
Muchísimas gracias, querido profesor.
Inmaculada.-