Un estudio innovador, dirigido por UCLA Health, ha revelado la visión más detallada de los complejos mecanismos biológicos subyacentes al autismo, mostrando el primer vínculo entre el riesgo genético del autismo y la actividad celular y genética observada en diferentes capas del cerebro.
El estudio 1 es parte del segundo paquete de estudios del consorcio de los Institutos Nacionales de Salud, PsychENCODE. Lanzada en 2015, la iniciativa, presidida por el neurogenetista de la UCLA, Dr. Daniel Geschwind, está trabajando para crear mapas de regulación genética en diferentes regiones del cerebro y en diferentes etapas del desarrollo cerebral. El consorcio tiene como objetivo cerrar la brecha entre los estudios sobre el riesgo genético de trastornos del neurodesarrollo y los posibles mecanismos causales a nivel molecular.
“Esta colección de manuscritos de PsychENCODE, tanto individualmente como en paquete, proporciona un recurso sin precedentes para comprender la relación entre el riesgo de enfermedad y los mecanismos genéticos del cerebro”, afirmó Geschwind.
El estudio de Geschwind sobre el autismo, se basa en décadas de investigación de su grupo para perfilar los genes que aumentan la susceptibilidad al autismo y definir los cambios moleculares convergentes observados en los cerebros de las personas con autismo.
Sin embargo, no se comprende bien qué impulsa estos cambios moleculares y cómo se relacionan con la susceptibilidad genética en esta compleja afección a nivel celular.
La elaboración de perfiles genéticos para el autismo, con algunas excepciones en estudios más pequeños, se ha limitado durante mucho tiempo al uso de tejido en masa de cerebros de individuos después de su muerte. Estos estudios de tejido no pueden proporcionar información detallada, como las diferencias en las capas cerebrales, el nivel de circuitos y las vías específicas de los tipos celulares asociadas con el autismo, así como los mecanismos de regulación genética.
Para solucionar este problema, Geschwind utilizó los avances en los ensayos de células individuales, una técnica que permite extraer e identificar la información genética en los núcleos de las células individuales. Esta técnica proporciona a los investigadores la capacidad de navegar por la compleja red de diferentes tipos de células del cerebro.
Se aislaron más de 800.000 núcleos de tejido cerebral post mortem de 66 individuos de entre 2 y 60 años, incluidos 33 individuos con autismo y 30 individuos neurotípicos que actuaron como controles. Entre los individuos con autismo había cinco con una forma genética definida llamada síndrome de duplicación 15q. Cada muestra se emparejó por edad, sexo y causa de muerte, de forma equilibrada entre casos y controles.
Gracias a ello, Geschwind y su equipo pudieron identificar los principales tipos de células corticales afectadas en el autismo, que incluían tanto las neuronas como sus células de soporte, conocidas como células gliales. En particular, el estudio encontró los cambios más profundos en las neuronas que conectan los dos hemisferios y proporcionan conectividad de largo alcance entre diferentes regiones cerebrales y un grupo de interneuronas, llamadas interneuronas de somatostatina, que son importantes para la maduración y el refinamiento de los circuitos cerebrales.
Estos cambios afectan de manera destacada a las neuronas excitatorias (Ex) interhemisféricas y de proyección callosa de las capas 2 y 3, las interneuronas superficiales del SST y los estados gliales reactivos en la corteza frontal (CF). Al definir las redes reguladoras de genes (GRN; rojo, regulado al alza; azul, regulado a la baja) e integrarlas con las variantes de riesgo genético del TEA, discernimos los posibles impulsores de los cambios transcripcionales y la susceptibilidad genética que actúan en tipos celulares específicos. OPC, células progenitoras de oligodendrocitos; INT, neuronas inhibidoras; WM, materia blanca; DEG, genes expresados de manera diferencial. [Creado con Biorender.com] Fuente: https://doi.org/10.1126/science.adh2602
La identificación de estos complejos mecanismos moleculares subyacentes al autismo y otros trastornos del neurodesarrollo estudiados podría permitir el desarrollo de nuevas terapias para tratar estos trastornos.
“Estos hallazgos proporcionan un marco sólido y refinado para comprender los cambios moleculares que ocurren en el cerebro de las personas con autismo: en qué tipos de células se producen y cómo se relacionan con los circuitos cerebrales”, dijo Geschwind. “Sugieren que los cambios observados son consecuencia de causas genéticas conocidas del autismo, lo que proporciona información sobre los posibles mecanismos causales del mismo”.
Bibliografía:
- Brie Wamsley et al., Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science384, eadh2602(2024). DOI:10.1126/science.adh2602
Material provisto por UCLA Health.
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