La comprensión del autismo ha avanzado significativamente gracias a estudios que exploran la relación entre el riesgo genético y las manifestaciones cerebrales del mismo.
Un estudio reciente liderado por la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) ha marcado un hito en este campo, al vincular directamente el riesgo genético de autismo con cambios observables en la estructura cerebral1.
Esta investigación es parte del proyecto PsychENCODE, financiado por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH), que busca desentrañar las bases moleculares de los trastornos psiquiátricos y otras alteraciones del neurodesarrollo.
Innovación en el estudio de células individuales
El estudio utilizó tecnología avanzada de secuenciación de células individuales para analizar más de 800.000 núcleos cerebrales de individuos tanto con autismo como neurotípicos. Este enfoque permitió a los investigadores observar cambios específicos en varios tipos de células cerebrales, incluyendo neuronas y células gliales, que son esenciales para la función y la conectividad cerebral.
Los resultados revelaron alteraciones en las redes de factores de transcripción que regulan la expresión genética, sugiriendo mecanismos subyacentes que podrían contribuir al desarrollo del autismo.
Para ello se aislaron más de 800.000 núcleos de tejido cerebral post mortem de 66 individuos de entre 2 y 60 años, incluidos 33 individuos con autismo y 30 individuos neurotípicos que actuaron como controles. Entre los individuos con autismo había cinco con una forma genética definida llamada síndrome de duplicación 15q. Cada muestra se emparejó por edad, sexo y causa de muerte, de forma equilibrada entre casos y controles.
De esta forma, los investigadores pudieron identificar los principales tipos de células corticales afectadas en el trastorno del espectro autista, que incluían tanto las neuronas como sus células de soporte, conocidas como células gliales. En particular, el estudio encontró los cambios más profundos en las neuronas que conectan los dos hemisferios y proporcionan conectividad de largo alcance entre diferentes regiones cerebrales y un grupo de interneuronas, llamadas interneuronas de somatostatina, que son importantes para la maduración y el refinamiento de los circuitos cerebrales.
Cambios específicos en la corteza cerebral
Uno de los hallazgos clave del estudio es la identificación de cambios en la corteza cerebral, una región crucial para funciones cognitivas y emocionales. Las alteraciones en esta área podrían explicar algunos de los síntomas conductuales observados en personas con autismo, como dificultades en la comunicación y comportamientos repetitivos.
Nuevamente vemos como los investigadores se centran en la corteza cerebral, y es que cada vez, más y más investigaciones apuntan a esta zona concreta del cerebro, la cual está empezando a verse de una forma muy distinta. Ésta actúa como un increíble hub de comunicación entre las diferentes zonas del cerebro y es precisamente en esta zona donde más diferencias neuroanatómicas encontramos entre el cerebro neurotípico y el cerebro con autismo. De esta forma se intenta averiguar como el riesgo genético de autismo está ligado a las alteraciones en la corteza cerebral.
La investigación destacó que las células corticales, especialmente las neuronas, muestran cambios en la expresión genética que están asociados con el riesgo genético de autismo. Estos cambios incluyen alteraciones en la estructura y función de las sinapsis, las conexiones entre neuronas que permiten la transmisión de señales en el cerebro.
Estos cambios afectan notablemente a las neuronas excitadoras (Ex) de las capas 2 y 3 que proyectan entre hemisferios y al cuerpo calloso, a las interneuronas superficiales SST y a los estados gliales reactivos en la corteza frontal (FC). Al definir redes reguladoras de genes (GRNs; en rojo, regulados al alza; en azul, regulados a la baja) e integrarlas con variantes de riesgo genético de TEA, identificamos posibles conductores de los cambios transcripcionales y la susceptibilidad genética en tipos de células específicos. OPCs, células progenitoras de oligodendrocitos; INTs, neuronas inhibitorias; WM, materia blanca; DEGs, genes expresados diferencialmente.
Fuente de la imagen: Paper DOI: 10.1126/science.adh2602
Factores de transcripción y redes genéticas
El estudio identificó redes de factores de transcripción específicas que podrían estar impulsando los cambios observados en el cerebro de personas con autismo. Estos factores de transcripción son proteínas que ayudan a regular la expresión de genes y juegan un papel crucial en el desarrollo y la función cerebral.
Al mapear estas redes, los investigadores pudieron identificar patrones de expresión genética que diferencian a las personas con autismo de neurotípicas. Este hallazgo no solo ayuda a entender mejor los mecanismos biológicos del autismo, sino que también abre la puerta a la posibilidad de desarrollar tratamientos que modulen estas redes para mejorar los síntomas.
Implicaciones para la medicina de precisión
Los descubrimientos de este estudio tienen importantes implicaciones para la medicina de precisión, un enfoque que busca adaptar los tratamientos médicos a las características individuales de cada paciente.
Al comprender mejor cómo el riesgo genético y factores asociados influye en el desarrollo del autismo, los investigadores esperan poder diseñar terapias más efectivas y personalizadas.
Este enfoque podría no solo mejorar la calidad de vida de las personas con autismo, sino también reducir la variabilidad en la respuesta al tratamiento, un desafío común en el manejo del trastorno.
Expansión de la investigación a otros trastornos psiquiátricos
Si bien este estudio se centra en el autismo, las técnicas y hallazgos podrían aplicarse a otros trastornos psiquiátricos. Condiciones como el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la depresión también se caracterizan por cambios en la expresión genética y la estructura cerebral.
Al aplicar tecnologías de secuenciación de células individuales y análisis de redes genéticas a estos trastornos, los científicos podrían descubrir nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas, lo que a su vez podría conducir a tratamientos más efectivos.
Conclusiones y futuras direcciones
El estudio de la UCLA representa un avance significativo en nuestra comprensión del riesgo genético de autismo y su manifestación en el cerebro. Al conectar las diferencias genéticas con cambios específicos en la estructura y función cerebral, los investigadores han dado un paso crucial hacia la elucidación de los mecanismos biológicos subyacentes al autismo.
Este trabajo no solo proporciona una base sólida para futuras investigaciones, sino que también ofrece esperanza para el desarrollo de nuevas terapias que puedan mejorar la vida de las personas con autismo y otros trastornos psiquiátricos.
Bibliografía:
- Brie Wamsley, Lucy Bicks, Yuyan Cheng, Riki Kawaguchi, Diana Quintero, Michael Margolis, Jennifer Grundman, Jianyin Liu, Shaohua Xiao, Natalie Hawken, Samantha Mazariegos, Daniel H. Geschwind. Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science, 2024; 384 (6698) DOI: 1126/science.adh2602
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