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Medicamentos diseñados para tratar el Síndrome de Angelman pueden aliviar los síntomas sólo si se administran durante un “periodo crítico” en el desarrollo temprano. Ese es el resultado final de resultados -no publicados- y que fueron presentados el día 14 en una conferencia en Boston, organizado por la Dup15q Alliance y la Angelman Syndrome Foundation.
El síndrome de Angelman es un trastorno relacionado con el autismo que se caracteriza por un retraso en el desarrollo y convulsiones. Es causado por deleciones o mutaciones en el gen UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A), que regula los niveles de varias proteínas.
Las personas con el síndrome aún tienen una copia del gen normal, pero silenciada, heredada del padre. Esto proporciona una oportunidad para que tratamientos farmacológicos puedan despertar la copia silenciada. Por ejemplo, en 2011, los investigadores informaron que un medicamento contra el cáncer llamado topotecan que activa la copia silenciada del gen UBE3A en ratones.
Al igual que con todos los trastornos del neurodesarrollo, la pregunta para el síndrome de Angelman es si los tratamientos sólo pueden prevenir los síntomas antes de que comiencen o revertir el curso del trastorno, incluso después de que ya esté en marcha.
“Por supuesto que tenemos que preguntarnos si existen períodos críticos”, dice Ype Elgersma, profesor de neurociencia en la Universidad Erasmus de Rotterdam, los Países Bajos, que presentó los nuevos hallazgos. ¿Si usted acaba de encender el gen, se están revirtiendo mágicamente todos los síntomas?
Esta pregunta es “ridículamente importante”, ya que puede ayudar a los investigadores a diseñar ensayos clínicos para las personas con más probabilidades de beneficiarse, señala Benjamín Philpot, profesor de biología celular y fisiología en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Philpot dirigió el trabajo topotecan y colabora con Elgersma, pero que no participó en este estudio.
Los ratones que carecen de la expresión de UBE3A tienen problemas de equilibrio en una barra giratoria, entierran canicas de forma obsesiva y no tienden a explorar. Comportamientos que recuerdan a los problemas motores y repetitivos observados en las personas con síndrome de Angelman.
Elgersma y su equipo de ratones genéticamente modificados en los que podrían restaurar UBE3A al 80 por ciento a los niveles normales del cerebro usando un compuesto químico. Lo hicieron en uno de los tres puntos de tiempo: 3 semanas de edad (juveniles), 6 semanas (adolescentes) o de al menos 14 semanas (adultos).
Las habilidades motoras parecen tener una clara ventana crítica: Restauración de expresión UBE3A a las 3 semanas de edad normaliza el rendimiento de los ratones en la barra giratoria. Si lo hace, a las 6 semanas se dispara sólo una mejora parcial y en ratones adultos de 14 semanas de edad, no tiene ningún efecto.
No mejoran ninguno de los otros síntomas, incluso cuando la expresión UBE3A se vuelve a encender a las 3 semanas, a pesar de que las neuronas parecen normalizarse.
“Bien podría ser que muchas de estas cosas pueden ser rescatadas, pero 3 semanas es demasiado tarde”, dice Elgersma. “El desarrollo en el ratón va muy rápido.”
Los investigadores están tratando de activar el gen UBE3A en ratones recién nacidos, pero esto es complicado, ya que el compuesto químico que utilizan puede ser tóxico en esta etapa. Ellos fueron capaces de producir hasta el 40 por ciento de los niveles normales UBE3A en crías alimentando el compuesto a las madres lactantes. Esta resultó ser suficiente para aumentar la actividad exploratoria de los ratones bebé.
Mientras tanto, puede haber otras formas de aliviar los síntomas. Por ejemplo, a pesar de la activación de UBE3A a cualquier edad no alivió las convulsiones, medicamentos para la epilepsia pueden prevenir convulsiones incluso en ratones adultos.
“Estos nuevos hallazgos pueden desanimar a algunos padres, pero espero que no suceda”, dice Philpot. “Incluso si el restablecimiento de UBE3A no es posible en los adultos, hay otras oportunidades de tratamiento.”
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©Traducción Autismo Diario
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