Efectos de la exposición prenatal a los psicofármacos sobre el neurodesarrollo

La discusión de las consecuencias potenciales de la exposición prenatal a los psicofármacos es un factor fundamental a la hora de tratar a una mujer embarazada que sufre un trastorno mental, y debe tener lugar aun en ausencia de información suficiente al respecto

Dr. Salvatore Gentile. Departamento de Salud Mental, ASL “Salerno”, Cava de’ Tirreni, Salerno, Italy.
Depression and Anxiety 27(7):675-686, Jul 2010

Introducción y objetivos

El riesgo de recaídas o aparición de trastornos psiquiátricos aumenta durante el embarazo. Según los datos recopilados en el estudio, hasta el 16% de las mujeres embarazadas reúnen los criterios para el diagnóstico de depresión mayor, en tanto que la depresión bipolar prenatal se observa en el 50% de las mujeres con trastorno bipolar. Además, hasta el 39% de las mujeres con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) reconocen que el inicio de los síntomas tuvo lugar durante el embarazo. Otros autores informaron que la prevalencia de trastorno de pánico y ansiedad durante el embarazo puede alcanzar el 2.5% y que, en general, en estos casos se observa que los síntomas empeoran. No obstante, no se conocen con exactitud las características clínicas de las mujeres embarazadas que padecen trastornos psiquiátricos.

Es sabido que la presencia de trastornos mentales afecta en forma negativa tanto a la madre embarazada como al feto, y que la depresión o ansiedad suponen un aumento de la frecuencia de complicaciones durante el embarazo. Por lo tanto, es fundamental contar con psicofármacos seguros y eficaces para tratar a las pacientes embarazadas. En la mayoría de los estudios disponibles en la actualidad sobre el empleo de psicofármacos durante el embarazo, se evaluaron los efectos de los medicamentos en términos de malformaciones fetales y reacciones adversas perinatales asociadas con la exposición intrauterina. Sin embargo, la información sobre las consecuencias de dicha exposición en términos de desarrollo durante la infancia es muy escasa.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las consecuencias de la exposición a los psicofármacos durante el embarazo sobre el desarrollo de los niños nacidos sin malformaciones.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de estudios publicados entre Enero de 1960 y Marzo de 2010 en las bases de datos Medline, PubMed, TOXNET y ENBASE. Las palabras clave utilizadas fueron: embarazo, desarrollo infantil, neurodesarrollo, antidepresivos, benzodiazepinas, estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos. También se seleccionó información sobre el perfil de seguridad de los fármacos, y se incluyeron artículos adicionales que no habían sido identificados en la búsqueda mencionada. Se prestó especial atención a la información correspondiente al desarrollo de los niños expuestos a psicofármacos durante la vida intrauterina.

Resultados

Antidepresivos

En dos estudios prospectivos, se compararon niños expuestos a la fluoxetina durante la vida intrauterina, frente a niños expuestos a agentes no teratogénicos. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al cociente intelectual y el lenguaje. Los resultados coincidieron con lo observado al evaluar una población mayor de niños expuestos a los antidepresivos tricíclicos (ATC). En un estudio más reciente, no se hallaron diferencias en términos de pautas madurativas entre los niños expuestos a la terapia con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) solos o combinados con clonazepam y los niños no expuestos a agentes potencialmente teratogénicos.

Según los resultados de un estudio controlado, la exposición a la fluoxetina no difirió de la exposición a los ATC o la ausencia de exposición a los fármacos, en términos de desarrollo cognitivo, verbal y conductual. No obstante, tanto la duración de la depresión durante el embarazo como la cantidad de episodios depresivos luego del parto se relacionaron con un riesgo de disminución del cociente intelectual y de afectación del lenguaje. La ausencia de efectos desfavorables de los ISRS también se informó en otros dos estudios. Otros autores informaron que el 30% de los niños expuestos durante la vida intrauterina a los ISRS, solos o combinados con clonazepam, presentaron dificultades de adaptación neonatal. No obstante, dichas dificultades no se asociaron con una afectación posterior del desarrollo. También se informó la ausencia de problemas de internalización asociados con la exposición prenatal a los ISRS. En cambio, la depresión materna afectaría la conducta del niño en forma negativa. Tampoco se observaron efectos negativos asociados con la exposición al citalopram. Debe destacarse que, en un estudio prospectivo, la exposición prenatal a los ISRS se asoció con una afectación leve del desarrollo y del control motor. No obstante, dicho estudio presentó limitaciones que dificultan la interpretación de los resultados.
En un estudio retrospectivo, se compararon 453 niños expuestos durante la vida intrauterina a diferentes psicofármacos –especialmente antidepresivos–, frente a un grupo de control. Como resultado, se observó un odds ratio de 4.5 vinculado con la afectación del neurodesarrollo. En otro estudio más reciente, se sugirió una asociación entre la exposición a los antidepresivos durante los últimos meses de embarazo y el retraso motor. No obstante, los estudios presentaron limitaciones que afectan la fiabilidad de los resultados.

Antipsicóticos

La información sobre las consecuencias de la exposición intrauterina a los antipsicóticos fue muy limitada y de calidad cuestionable, según informan los autores del estudio. No obstante, se destaca que, en un estudio retrospectivo, no se hallaron consecuencias neurocognitivas negativas vinculadas con la exposición a la prometazina durante la última etapa del embarazo.

Benzodiazepinas y carbamatos

En un estudio realizado en niños de tres años expuestos al clordiazepóxido o al meprobamato durante la vida intrauterina, no se observó afectación del funcionamiento motor o mental, ni del cociente intelectual. En cambio, en otro estudio, se halló que el retraso del neurodesarrollo y la presencia de síntomas neuropsicológicos estaba asociado con la exposición prenatal a las benzodiazepinas. En un estudio retrospectivo realizado en niños en edad escolar, no se observó una asociación entre los trastornos del neurodesarrollo y la exposición prenatal al diazepam. De hecho, la exposición a las benzodiazepinas, aun en caso de sobredosis, no afectó las pautas principales del neurodesarrollo.

Estabilizadores del estado de ánimo

En un estudio prospectivo, no se encontró una asociación entre la exposición prenatal al litio y la afectación de las pautas madurativas. En estudios retrospectivos, tampoco se observaron anormalidades en el desarrollo asociadas con la exposición prenatal al litio, aunque el estudio presentó limitaciones que afectaron la interpretación de los resultados.

En cuanto a la exposición prenatal a la carbamazepina, los resultados de estudios prospectivos permitieron sugerir la ausencia de afectación del cociente intelectual provocada por el fármaco. No obstante, en estudios donde se evaluó la información correspondiente a la carbamazepina junto con la información de otros antiepilépticos, se hallaron resultados desfavorables. De acuerdo con los resultados obtenidos en estudios retrospectivos, la exposición prenatal a la carbamazepina tiene un efecto neutral sobre el neurodesarrollo. Sin embargo, en un estudio retrospectivo, se sugirió un riesgo significativo de retraso del neurodesarrollo asociado con dicha exposición.

Los resultados de estudios prospectivos sobre la exposición prenatal a la lamotrigina indicaron la ausencia de afectación del neurodesarrollo durante la infancia. Respecto del valproato, en un estudio prospectivo, se sugirió que induce un retraso del neurodesarrollo en niños. En coincidencia, en otro estudio se informó que la exposición prenatal al valproato aumenta el riesgo de disminución del cociente intelectual de modo dependiente de la dosis. También se informó de la afectación de la fluidez cognitiva, la necesidad de apoyo escolar, la afectación del desempeño motor y de la maduración neurológica, tanto en niños como en adolescentes que habían estado expuestos al fármaco durante la vida intrauterina. En cambio, en un estudio poblacional, no se demostró asociación alguna entre la exposición prenatal al valproato y la disfunción neurocognitiva posterior. Finalmente, la información obtenida en estudios retrospectivos permite sugerir que la exposición prenatal al valproato se asocia con un retraso del neurodesarrollo y con la necesidad de apoyo escolar debido a la afectación del cociente intelectual.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, los psicofármacos más estudiados en términos de teratogenicidad conductual son los antidepresivos. De ellos, los ISRS son los agentes más prescritos durante el embarazo y, en coincidencia, los más evaluados. Desafortunadamente, en la mayoría de los estudios no se tuvieron en cuenta los factores potenciales de confusión. A pesar de la existencia de limitaciones, los autores concluyeron que la exposición prenatal a los antidepresivos no afecta el neurodesarrollo durante la infancia. La información sobre los efectos de la exposición prenatal a los antipsicóticos en términos de desarrollo neurocognitivo es muy limitada y de calidad cuestionable, refieren los autores. Por este motivo, no fue posible obtener conclusiones al respecto. En cuanto a las benzodiazepinas, la información disponible es limitada y heterogénea, lo cual impidió efectuar un análisis concluyente. Los datos sobre los efectos de la exposición prenatal al litio también fueron escasos.

La mayor parte de la información sobre los efectos de la exposición prenatal a fármacos antiepilépticos se obtuvo en estudios realizados en mujeres con diferentes formas de epilepsia. Esto impidió evaluar el efecto del trastorno bipolar sobre el desarrollo infantil. Los resultados obtenidos indicaron un efecto heterogéneo sobre el neurodesarrollo asociado con el empleo de fármacos antiepilépticos. La información correspondiente a la lamotrigina fue limitada, en tanto que los resultados sobre la carbamazepina fueron heterogéneos. El valproato fue el fármaco más estudiada, y los resultados obtenidos indicaron que afecta diferentes aspectos del desarrollo infantil. Además, dicha afectación parece ser dependiente de la dosis y especialmente acentuada ante el empleo concomitante de otros fármacos. Los autores destacaron que los trastornos del neurodesarrollo asociados con la exposición prenatal al valproato posiblemente sean progresivos e insidiosos y, en algunos casos, sólo se detecten una vez alcanzada la edad escolar y persistan durante la vida adulta.

Los resultados de los estudios evaluados fueron difíciles de interpretar por diferentes cuestiones. En primer lugar, el momento de la exposición a los fármacos es un tema importante a la hora de evaluar el potencial teratogénico, ya que existen diferentes etapas de vulnerabilidad. Este dato no se tuvo en cuenta en todos los estudios. En segundo lugar, es difícil obtener información adecuada sobre los efectos teratogénicos conductuales de los fármacos hasta que el niño alcanza la edad escolar, y el seguimiento a largo plazo no siempre es posible. Finalmente, muchos de los instrumentos empleados para evaluar el desarrollo de los niños no resultan adecuados.

Conclusión

Es recomendable discutir con la madre embarazada y su pareja las posibles consecuencias de la exposición prenatal a los psicofármacos sobre el desarrollo neurocognitivo del niño. Ambos deben otorgar un consentimiento informado antes de llevar a cabo el tratamiento. La discusión debe incluir el aporte de información por parte del profesional, aun en ausencia de datos concretos y definitivos. Esto es especialmente importante al administrar fármacos como el valproato, cuyos efectos negativos sobre el neurodesarrollo fueron informados en diferentes estudios. Dada la escasez de información sobre las consecuencias de la exposición a los psicofármacos durante la vida intrauterina, es necesario contar con estudios adicionales al respecto. A la hora de llevar a cabo dichos estudios, se recomienda efectuar un seguimiento de duración adecuada, analizar de manera minuciosa los posibles factores de confusión y elegir parámetros adecuados de evaluación.