La desregulación sináptica y el autismo

La desregulación sináptica y el autismo

por

  • El equilibrio entre dos proteínas nerviosas competidoras reduce los síntomas del autismo en ratones.
  • El sistema de proteínas reguladoras de la sinapsis es un objetivo terapéutico potencial prometedor.

En ratones, los síntomas del autismo surgen cuando un determinado par de proteínas nerviosas competidoras pierden el equilibrio, según un estudio publicado el 1 de abril en la revista de acceso abierto PLOS Biology1 por Dongdong Zhao de la Universidad Médica de Wenzhou, China, Yun-wu Zhang de la Universidad de Xiamen, China, y colegas.

Se considera que aproximadamente el 1% de la población mundial tiene autismo, el cual presenta una serie de síntomas sociales y cognitivos. Investigaciones previas han vinculado ciertos factores genéticos con el autismo, incluyendo muchos asociados con la actividad neuronal, pero aún no está claro cómo se relacionan exactamente estos factores.

En este estudio, Zhao, Zhang y sus colegas utilizaron ratones para examinar la actividad de dos proteínas neuronales sospechosas de estar relacionadas con el autismo.

La MDGA2 es una proteína que participa en la transmisión de señales nerviosas, y se han identificado ciertas mutaciones en el gen MDGA2 en pacientes con autismo. Estudios experimentales revelaron que ratones con niveles reducidos de MDGA2 presentaban síntomas similares al autismo, como acicalamiento repetitivo y alteración del comportamiento social.

Hoy sabemos que las alteraciones y/o mutaciones del MDGA2 están asociadas al neuroticismo2. El cual que se asocia a inestabilidad e inseguridad emocional, provocando: Ansiedad y cuadros depresivos; Desarrollo de fobias y trastornos de pánico; Dificultades para relacionarse y comunicarse en distintos círculos: laboral, social, íntimamente; Aislamiento social; Insomnios y somatizaciones.

Estos ratones también mostraron una mayor actividad en ciertas sinapsis nerviosas y mayores niveles de BDNF (brain-derived neurotrophic factor o factor neurotrófico derivado del cerebro), otra proteína neuronal relacionada con el autismo, que funciona mediante la unión y activación de la proteína TrkB (Receptor de la tirosina quinasa). Al tratar a estos ratones con un péptido artificial que imitaba la MDGA2 e inhibía la actividad de BDNF/TrkB, los síntomas disminuyeron.

El BDNF es un factor polipeptídico que se une y activa al receptor de la tirosina quinasa o TrkB.  Este, tiene un papel importante en los procesos fisiológicos subyacentes a la plasticidad y el desarrollo del sistema nervioso.

La desregulación sináptica y el autismo
La mutación V930I de MDGA2 asociada al trastorno del espectro autista (TEA) altera la interacción MDGA2-TrkB y el efecto inhibidor de MDGA2 en la señalización de la tirosina quinasa B (TrkB). ( A ) Representación esquemática de la MDGA2 humana WT y sus construcciones de mutación V930I que están marcadas con GFP. ( B , C ) Las células HeLa (B) y las neuronas primarias de ratón (C) transfectadas con MDGA2 (verde) o V930I (verde) se inmunotiñeron con un anticuerpo contra la proteína de membrana plasmática ATP1A1 (rojo) y luego se observaron mediante microscopía confocal. Barras de escala = 10 μm. ( D ) La expresión de la superficie celular de WT MDGA2 o V930I en células HeLa transfectadas se determinó mediante ensayos de biotinilación de superficie. Los niveles de proteína biotinilada (superficie celular) se cuantificaron por densitometría y se normalizaron a los niveles de proteína total para comparación (los niveles de MDGA2 WT se establecieron en una unidad arbitraria). n = 4 réplicas experimentales. ( E ) Las neuronas primarias de ratón se transfectaron con MDGA2, V930I o ΔMAM. Cantidades iguales de lisados ​​de proteína se sometieron a inmunoprecipitación (IP) con GFP o un anticuerpo anti-TrkB y se inmunotransfirieron (IB) para los componentes indicados. Los niveles de proteína inmunoprecipitada se cuantificaron por densitometría, se normalizaron a las entradas respectivas y se compararon con los transfectados con MDGA2 (establecido en una unidad arbitraria). n = 4 réplicas experimentales. ( F ) Las neuronas primarias de ratones Mdga2 −/− (knock out [KO]) se transfectaron con el control GFP (Ctrl), MDGA2 o V930I, y las neuronas primarias de sus compañeros de camada WT se transfectaron con el control GFP (Ctrl). Se inmunotransfirieron cantidades iguales de lisados ​​de proteína para las proteínas indicadas. Los niveles de proteínas fosforiladas se cuantificaron por densitometría, se normalizaron a los respectivos niveles de proteína total y se compararon con los controles (establecidos en una unidad arbitraria). n = 6 réplicas experimentales. Los datos representan la media ± SEM. Los valores P se determinaron por la prueba t de Student no pareada de dos colas en (D) y por ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Tukey en (E, F). ** p < 0,01, *** p < 0,001, ns: no significativo.
Basándose en estos resultados, combinados con investigaciones previas, los autores sugieren que MDGA2 y BDNF mantienen un equilibrio natural compitiendo entre sí por los sitios de unión de la proteína TrkB, y que la alteración de este sistema puede provocar cambios regulatorios en la actividad neuronal relacionada con el autismo.

Este sistema proteico podría ser un objetivo prometedor para futuros tratamientos terapéuticos, pero se requiere mayor investigación sobre las funciones exactas de este sistema y su relación con los síntomas del autismo.

Yun-wu Zhang añade: «Las mutaciones en el gen MDGA2 están relacionadas con el autismo, pero el mecanismo subyacente es difícil de determinar. Nuestro estudio revela una función novedosa de MDGA2 en el control de la señalización BDNF/TrkB para una actividad neuronal excitatoria normal, y demuestra que la deficiencia de MDGA2 provoca una activación aberrante de BDNF/TrkB y una actividad neuronal excitatoria elevada, lo que da lugar a fenotipos similares al autismo en ratones».

Ya en el 2016 nos hicimos eco en Autismo Diario3 del impacto de la alteración en la expresión del MDGA1 y MDGA2. Esto significa que una alteración en la expresión del MDGA1 genera por tanto una mala conformación de las capas de la corteza cerebral, que es la zona donde, entre otras función es, se procesan aspectos sensoriomotrices y de planificación, los cuales están alterados en el autismo. Y esto es compatible con algunos de los factores que se muestran en la investigación de Zhao y colaboradores.

Bibliografía:

  1. Dongdong Zhao, Yuanhui Huo, Naizhen Zheng, Xiang Zhu, Dingting Yang, Yunqiang Zhou, Shengya Wang, Yiru Jiang, Yili Wu, Yun-wu Zhang. Mdga2 deficiency leads to an aberrant activation of BDNF/TrkB signaling that underlies autism-relevant synaptic and behavioral changes in mice. PLOS Biology, 2025; 23 (4): e3003047 DOI: 10.1371/journal.pbio.3003047
  2. van den Oord EJCG, Kuo P, Hartmann AM, et al. Genomewide Association Analysis Followed by a Replication Study Implicates a Novel Candidate Gene for Neuroticism. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(9):1062–1071. doi:10.1001/archpsyc.65.9.1062
  3. Comin, Daniel. Nuevos avances en el origen y causas del autismo. Autismo Diario. 2016. https://wp.me/p1lUm3-8xh

Descubre más desde Autismo Diario

Suscríbete y recibe las últimas entradas en tu correo electrónico.

Publicaciones relacionadas:

riesgo genetico de autismoConexión entre el riesgo genético de autismo y cambios cerebrales síndrome de X frágilLas alteraciones sensoriales en el síndrome de X frágil Neuropilina2 El gen vinculado con el autismo y la epilepsiaNeuropilina2: El gen vinculado con el autismo y la epilepsia Diferencias geneticas entre el autismo y el aspergerDiferencias genéticas entre el autismo y el asperger
622 vistas

Descubre más desde Autismo Diario

Suscríbete ahora para seguir leyendo y obtener acceso al archivo completo.

Seguir leyendo