Un estudio realizado con ratones proporciona perspectiva respecto a la extraña afección, y puede esclarecer otros desordenes neurológicos.
El Síndrome de Williams, es un extraño trastorno del neurodesarrollo, que afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 bebes dentro de los Estados Unidos, produce una serie de síntomas incluyendo deterioros cognitivos, problemas cardiovasculares, una amabilidad extrema, o hipersociabilidad.
En un estudio con ratones, los neurocientíficos del MIT tuvieron una nueva perspectiva de los mecanismos moleculares que subyacen a esta hipersociabilidad. Descubrieron que la pérdida de uno de los genes relacionados al síndrome de Williams provoca un adelgazamiento de la capa grasa que aísla las neuronas y les ayuda a conducir señales eléctricas en el cerebro.
Los investigadores también mostraron que podía revertir los síntomas mediante el incremento de producción de este recubrimiento, conocido como mielina. Esto es significativo, porque mientras que el Síndrome de Williams es no es muy común, varios trastornos del neurodesarrollo y condiciones alteraciones neurológicas han sido relacionadas con los déficits de mielinización, dice Guoping Feng, James W. y Patricia Poitras, quien es catedrática de Neurociencias y miembro del Instituto McGovern para la Investigación Cerebral del MIT.
“La importancia no es solo para el Síndrome de Williams” dice Feng, quien es uno de los autores principales del estudio. “En otros trastornos del neurodesarrollo, especialmente en algunos del Espectro Autista, esto podría ser una nueva dirección potencial para investigar, no solo en la patología sino en los posibles tratamientos.”
Zhigang He, catedrático de neurología y oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard, también es uno de los autores principales del articulo, el cual apareció en la edición de Nature Neuroscience el 22 de abril. El ex postdoctorado Boaz Barak, actualmente investigador principal en la Universidad de Tel Aviv en Israel, es el autor principal del articulo.
Mielinización deteriorada
El Síndrome de Williams, el cual es causado por la pérdida de una de las dos copias de un segmento del cromosoma 7, puede producir dificultades de aprendizaje, especialmente para tareas que requieren habilidades visuales y motoras, tales como resolver un rompecabezas. Algunas personas con el trastorno también muestran poca concentración e hiperactividad, y son más propensas a experimentar fobias.
En este estudio, los investigadores decidieron centrarse en ese segmento, en uno de los 25 genes conocido como Gtf2i. Basados en estudios de pacientes con un subconjunto más pequeño de los genes eliminados, los científicos han relacionado el gen Gtf2i con la hipersociabilidad observada en el síndrome de Williams.
Al trabajar con un modelo de ratón, los investigadores elaboraron una manera de eliminar el gen específicamente de las neuronas excitadoras en el prosencéfalo, que incluye la corteza, el hipocampo y la amígdala (una región importante del procesamiento de las emociones). Descubrieron que estos ratones mostraron niveles elevados de comportamiento social, medidos la cantidad de tiempo que pasaron interactuando con otros ratones. Los ratones también mostraron deficiencias en las habilidades motoras finas e incremento de la ansiedad no social relacionada, que también son síntomas del síndrome de Williams.
Luego, los investigadores secuenciaron el ARN mensajero de la corteza de los ratones para ver que genes se vieron afectados por la pérdida de Gtf2i. La Gtf2i codifica un factor de transcripción, por lo que controla la expresión de muchos otros genes. Los investigadores encontraron que aproximadamente el 70 por ciento de los genes con niveles de expresión significativamente reducidos, estaban implicados en el proceso de mielinización.
“La mielina es la capa de aislamiento que envuelve los axones que se extienden desde los cuerpos celulares de las neuronas”, dice Barak. “Cuando no tienen las propiedades correctas, conducirá a una transducción de señales eléctricas más rápida o más lenta, lo que afecta la sincronicidad de la actividad cerebral”.
Otros estudios revelaron que los ratones tenían solo alrededor de la mitad del número normal de oligodendrocitos maduros, las células cerebrales que producen mielina. Sin embargo, el número de células precursoras de oligodendrocitos era normal, por lo cual los investigadores presumen que los procesos de maduración y diferenciación de estas células de alguna manera se ven afectados cuando falta Gtf2i en las neuronas.
Esto fue sorprendente porque la Gtf2i no se eliminó en oligodendrocitos o sus precursores. Por consiguiente, eliminar el gen en las neuronas puede influir de alguna manera en el proceso de maduración de los oligodendrocitos, sugieren los investigadores. Hasta el momento se desconoce cómo podría funcionar esta interacción.
“Esa es una pregunta que nos interesa, pero no sabemos si se trata de un factor secretado, u otro tipo de señal o actividad”, dice Feng.
Además, los investigadores encontraron que la mielina que rodea los axones del prosencéfalo era significativamente más delgada que en ratones normales. Además, las señales eléctricas eran más pequeñas y tomaron más tiempo en cruzar el cerebro en ratones que carecían de Gtf2i.
El estudio es un ejemplo de investigación pionera sobre la contribución de las células gliales, que incluyen oligodendrocitos, a los trastornos neuropsiquiátricos, dice Doug Fields, jefe de la sección de plasticidad y desarrollo del sistema nervioso del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy.
“Tradicionalmente, la mielina era únicamente considerada en el contexto de enfermedades por las que era destruida, tal como la esclerosis múltiple, que evita la transmisión de los impulsos neurales. Más recientemente, se ha vuelto evidente que los defectos más sutiles en la mielina pueden afectar la función del circuito neural, causando retrasos en la comunicación entre las neuronas “, dice Fields, quien no participó en la investigación.
La reversión de síntomas
Queda por descubrir precisamente cómo esta reducción en la mielinización conduce a la hipersociabilidad. Los investigadores sospechan que la falta de mielina afecta a los circuitos cerebrales que normalmente inhiben los comportamientos sociales, lo que hace que los ratones se encuentren más ansiosos por interactuar con otros.
“Probablemente esa es la explicación, pero exactamente cuales circuitos y cómo funciona, todavía no lo sabemos”, dice Feng.
Los investigadores también encontraron que podían revertir los síntomas al tratar a los ratones con fármacos que mejoran la mielinización. Uno de estos fármacos, que es un antihistamínico aprobado por la FDA llamado clemastine fumarate, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para tratar la esclerosis múltiple, que afecta la mielinización de las neuronas en el cerebro y la médula espinal. Los investigadores creen que valdría la pena probar estos fármacos en pacientes con síndrome de Williams, porque encontraron mielina más delgada y menos cantidad de oligodendrocitos maduros en modelos de cerebro de sujetos humanos que tenían el síndrome de Williams, en comparación con modelos de cerebro humano neurotípicos.
“Los ratones no son humanos, pero la patología es similar en este caso, lo cual significa que esto podría ser extrapolable”, dice Feng.
“Podría ser que, si en los pacientes mejoras su mielinización desde un inicio temprano, al menos podría mejorar algunas de las afecciones. Esa es nuestra esperanza “.
Los investigadores dicen que, estos fármacos probablemente pueden ayudar principalmente a los problemas sociales y de motricidad fina causados por el síndrome de Williams, no a los síntomas que son producidos por la eliminación de otros genes. También pueden ayudar a tratar otros trastornos, como los trastornos del espectro autista, en los que algunos casos la mielinización se ve afectada, dice Feng.
“Creemos que esto se puede expandir al autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Para estas alteraciones, la mejora de mielinización puede ser un factor importante en el tratamiento”, dice Feng. “Ahora estamos revisando otros modelos animales de trastornos del desarrollo neurológico para ver si tienen defectos de mielinización, y si la mejora de mielinización puede favorecer en algo a los defectos de esta patología”.
La investigación fue financiada por Simons Foundation, the Poitras Center for Affective Disorders Research en el MIT, Stanley Center for Psychiatric Research en el Instituto de Broad of MIT y Harvard, y Simons Center for the Social Brain en el MIT.
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