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Un tipo de fungicidas utilizados en los cultivos puede producir cambios en las células del cerebro de ratones que se parecen sorprendentemente a los observados en los cerebros de las personas con autismo.
Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, apoyan el uso de la transcriptómica (un método rápido para el análisis de la expresión génica en las células) para la identificación de sustancias químicas que desencadenan patrones de expresión de genes como los que se observan en el autismo. El método podría etiquetar químicos que contribuyen al autismo (1).
“Proporciona una forma racional en la búsqueda de factores de riesgo ambiental”, dice el líder del estudio, Mark Zylka, profesor asociado de biología celular y fisiología en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.
Los científicos han tenido problemas para establecer una conexión causal entre el autismo y la exposición a sustancias químicas tóxicas. Dar en el clavo para enlazar sustancias químicas específicas es especialmente difícil debido a las muchas posibilidades: Más de 80.000 productos químicos son aprobados para uso medioambiental en los EE.UU., dice Amy Kalkbrenner, profesora asistente de ciencias de la salud ambiental en la Universidad de Wisconsin-Milwaukee.
Los epidemiólogos necesitan pistas de otras ramas de la ciencia para decidir qué productos químicos vale la pena investigar, dice Kalkbrenner, quien no participó en el nuevo estudio. “El número de productos químicos ahí fuera es muy grande, por lo que es realmente importante para nosotros para ampliar nuestra mirada de una manera reflexiva.”.
El nuevo enfoque proporciona una plataforma para la selección de los potenciales contribuyentes químicos para el autismo, así como para probar fármacos. Pero mirar los cambios de expresión en las células es sólo un primer paso. Para determinar como un químico aumenta el riesgo de autismo, los científicos tendrían que realizar un seguimiento de la exposición a la sustancia química y posterior diagnóstico de autismo. También tendrían que investigar exactamente cómo la química puede actuar sobre el cerebro, utilizando modelos animales.
Grupos químicos:
El equipo de Zylka ha expuesto células de cerebro de ratón a 294 sustancias químicas presentes en el medio ambiente. Estas incluyen: herbicidas, pesticidas y moléculas utilizadas para la fabricación de plásticos. Se midieron los niveles de expresión de genes en todos los lotes de células. A continuación, un programa de ordenador agrupa los productos químicos sobre la base de la similitud de los patrones de expresión que inducen para 5.121 genes.
Los investigadores compararon estos patrones con los de 18 estudios de expresión génica en el tejido cerebral post mortem que cubren 10 condiciones neurológicas y psiquiátricas diferentes, incluyendo el autismo.
“Creo que es un uso muy creativo de este tipo de datos“, dice Dan Arking, profesor asociado de medicina genética en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Arking no participó en el estudio, pero los análisis de cerebro y autismo provienen de su laboratorio.
Un grupo de ocho productos químicos, conocido como ‘el grupo 2,‘ producen cambios de expresión génica en las neuronas de ratón que son notablemente similares a los observados en los cerebros de autismo. El grupo contiene cuatro fungicidas, un herbicida y tres insecticidas, incluyendo la rotenona, que ha sido ligado a la enfermedad de Parkinson(2).
Los productos químicos disminuyen la expresión de genes implicados en la función de las sinapsis, las uniones entre las neuronas, y crean un aumento en la expresión de genes implicados en la función inmune. También elevan la expresión de genes activos en las células del cerebro conocidas como microglia. La microglia responde a infecciones y lesiones, y da forma a las sinapsis.
Causa o consecuencia:
Las agrupaciones químicas son diferentes de las observadas en los ensayos anteriores, la mayoría de los cuales medían muerte celular en lugar de la expresión génica u observaban células que no eran las neuronas. La nueva prueba puede reflejar mejor los efectos sutiles de compuestos específicos en el cerebro.
“Siempre he pensado que el estudio del transcriptoma le da una mejor idea de lo que realmente está pasando funcionalmente en la célula o tejido”, dice Valerie Hu, profesora de bioquímica y medicina molecular en la Universidad George Washington en Washington, DC, quien no participó en el trabajo.
Hasta que punto los químicos del grupo 2 contribuyen al autismo no está claro. Los patrones de expresión génica observados en cerebros post mortem con autismo podrían representar una respuesta compensatoria en el cerebro a los cambios de desarrollo en lugar de las vías que causan autismo.
“No tenemos idea de si es causa o consecuencia” dice Christine Ladd-Acosta, profesora asistente de epidemiología de la Universidad Johns Hopkins. “Pero vale la pena el seguimiento de estos hallazgos en un estudio epidemiológico.”.
Los productos químicos del grupo 2 están mu extendidos. Zylka y su equipo rastrearon datos sobre el uso de pesticidas y residuos en los alimentos del Servicio Geológico de EE.UU., la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) y el Departamento de Agricultura. Encontraron que el uso de varios fungicidas con compuestos del grupo han ido en aumento en los últimos 15 años. Productos de agricultura convencional como espinacas , la col rizada y otras verduras llevan a niveles relativamente altos de estas sustancias químicas.
Pantalla simple:
Los investigadores también identificaron tres mecanismos por los que se agrupan los químicos del grupo 2 pueden interferir con la función de las neuronas: Los pesticidas provocan la producción de moléculas dañinas que contienen oxígeno, conocidas como radicales libres, perjudican la función de las estructuras dentro de las células llamadas mitocondrias, y alteran la celda interna -esqueleto-, causando la inflamación de las células. Los científicos han relacionado previamente cada uno de estos procesos con el autismo y problemas del desarrollo neurológico.
Curiosamente, el tratamiento de las células con vitamina E, un antioxidante, bloquea la producción de radicales libres y la inflamación celular causada por un fungicida, la fenamidona.
Un fármaco que estabiliza el esqueleto celular tiene efectos similares, al igual que un tercer compuesto, sulforafano, que se encuentra en el brócoli. El sulforafano, en particular, impide parcialmente los cambios de expresión génica observados en células expuestas a fungicidas, y un estudio piloto de este compuesto mostró que alivia los síntomas de autismo en los hombres con autismo.
Si los resultados pueden ser replicados, sugieren que el análisis de la expresión génica puede constituir la base para la selección de los posibles tratamientos para el autismo, dice Arking. “Para mí, eso es muy emocionante, tener algo que se puede hacer in vitro y que nos da una manera de probar fármacos.”.
Bibliografía:
- Pearson B.L. et al. Nat. Commun. 7, 11173 (2016) PubMed
- Tanner C.M. et al. Environ. Health Perspect. 119, 866-872 (2011) PubMed
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