Un nuevo estudio del Instituto MIND de la Universidad de California en Davis ofrece información fundamental sobre el síndrome de Rett, una enfermedad genética poco común que afecta principalmente a las niñas. La investigación revela que esta enfermedad afecta a hombres y mujeres de manera diferente y que la progresión de los síntomas está relacionada con cambios en las respuestas genéticas de las células cerebrales.
El síndrome de Rett es causado por mutaciones del gen MECP2 ubicado en el cromosoma X. Los niños con Rett inicialmente muestran un desarrollo típico antes de que comiencen los síntomas.
Los síntomas varían ampliamente. Incluyen pérdida de la función de la mano, dificultades para respirar y convulsiones que afectan la capacidad del niño para hablar, caminar y comer. El síndrome de Rett es menos común en los varones, pero cuando lo padecen, los síntomas suelen ser más graves y presentarse antes que en las mujeres.
El estudio, publicado en Communications Biology 1, analizó las cortezas cerebrales de ratones macho y hembra, con y sin mutación MECP2 en tres momentos: antes de los síntomas, cuando comenzaron los síntomas y durante la etapa final de la enfermedad. Se analizó la expresión genética en 14 tipos de células diferentes.
“En un trastorno dominante ligado al cromosoma X como el síndrome de Rett, es importante saber que las mujeres no sólo presentan síntomas menos graves que los hombres, sino que su afección es diferente“, afirmó Janine LaSalle, autora principal del estudio y profesora de microbiología e inmunología en UC Davis Health. “Por eso es importante estudiar modelos de Rett en ratones hembra, ya que son más relevantes para el desarrollo de tratamientos“.
La mayoría de los estudios utilizan modelos de ratones macho para el síndrome de Rett. Estos modelos tienen una eliminación diseñada de elementos clave del gen MECP2. Esto desactiva la producción de la proteína MeCP2 en todas las células, ya que los machos solo tienen un cromosoma X.
En los seres humanos con Rett, este tipo de deleción del gen MECP2 no existe. Todas las células de las mujeres con Rett tienen una mutación MECP2 heredada de uno de los progenitores en el cromosoma X, pero solo la mitad de las células expresan el gen mutante. Esto significa que la otra mitad de las células con una copia de tipo salvaje de MECP2 heredada del otro progenitor expresa la proteína MeCP2 normal.
Así, el cerebro de una niña con síndrome de Rett presenta una distribución en mosaico de células que expresan MeCP2 de tipo salvaje y células que expresan la proteína MeCP2 mutante.
“Cuando separamos los dos tipos de células en el cerebro, pudimos ver que las células que expresan el tipo salvaje están realmente desreguladas“, dijo LaSalle.
Cerebros mosaico y el efecto balancín en genes desregulados
La regulación genética es el proceso de activación y desactivación de genes. Los genes desregulados se expresan en exceso o en defecto, lo que significa que producen más o menos de ciertas proteínas funcionales. En el modelo de ratón hembra con síndrome de Rett, esta alteración genética se produjo en etapas. Los investigadores lo llamaron “efecto balancín”.
Los autores estudiaron las células que expresaban el gen de tipo salvaje en el cerebro de ratones Rett hembra en mosaico. Encontraron cambios en las respuestas genéticas en las neuronas excitatorias antes de que comenzaran los síntomas, en las neuronas inhibidoras cuando comenzaron los síntomas y, luego, en los astrocitos en una etapa posterior.
“Hubo una oscilación de ida y vuelta en la que parecía que los genes estaban tratando de alcanzar la homeostasis o el equilibrio en el cerebro. Es importante observar esta idea de la homeostasis en vaivén a lo largo del tiempo, a medida que progresan los síntomas“, dijo LaSalle.
LaSalle explicó que las células que expresan el gen de tipo salvaje intentan contrarrestar los efectos de las células que expresan el gen mutante. Al hacerlo, se desregulan. Las células de tipo salvaje comienzan a expresar genes de forma irregular. Esta desregulación es peor al principio y luego se estabiliza a medida que avanza el síndrome de Rett.
Encontrar el equilibrio a medida que avanza la enfermedad
El estudio descubrió una progresión inusual de la enfermedad. Se puede comenzar con una infancia normal, retroceder, luego estabilizarse, y luego volver a retroceder y finalmente estabilizarse. El estancamiento se asemeja a un estado de homeostasis, una estabilización de los síntomas a lo largo del tiempo.
“Esperábamos que el número de genes alterados fuera acorde con el aumento de los síntomas. Para nuestra sorpresa, las mujeres tenían en realidad más genes desregulados en la etapa presintomática que más adelante“, dijo LaSalle.
El estudio también descubrió que las mujeres en general tenían más genes desregulados y en diferentes etapas de la enfermedad en comparación con los hombres. Esto sugiere que los hombres no solo están experimentando una versión más grave del síndrome de Rett. Es importante destacar que este estudio confirmó que el uso de un modelo de ratón hembra es una mejor representación del síndrome de Rett en mujeres.
El estudio también examinó varias vías genéticas. Una vía es como tomar un grupo diverso de genes y colocarlos en un grupo funcional. Si el cuerpo humano es una fábrica, una vía sería un equipo dentro de la fábrica. Por ejemplo, un equipo se encargaría de mantener la frecuencia cardíaca normal. Otro trabajaría en el ciclo sueño-vigilia.
El estudio mostró un vínculo entre la mutación MECP2 y la vía del Alzheimer, así como con varias vías de adicción.
“En genómica, hemos pasado de analizar un gen a la vez a pensar en grupos de genes que actúan juntos en vías. Los hallazgos apuntan a diferentes vías, lo que significa que la mutación de MECP2 puede tener relevancia para otras enfermedades más allá del síndrome de Rett“, explicó LaSalle.
Bibliografía:
- Osman Sharifi, Viktoria Haghani, Kari E. Neier, Keith J. Fraga, Ian Korf, Sophia M. Hakam, Gerald Quon, Nelson Johansen, Dag H. Yasui, Janine M. LaSalle. Sex-specific single cell-level transcriptomic signatures of Rett syndrome disease progression. Communications Biology, 2024; 7 (1) DOI: 10.1038/s42003-024-06990-0
Material proporcionados por University of California – Davis Health. Texto original escrito por Nadine A Yehya.
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