NitroSynapsin - Autismo Diario

Científicos del Scripps Research crearon minicerebros a partir de células madre de personas con un tipo de autismo y usando un fármaco experimental, llamado NitroSynapsin, consiguieron revertir parte de la disfunción cerebral asociada con el autismo en estos minicerebros. Para crear estos minicerebros u organoides, los investigadores usaron células madre generadas a partir de pacientes con una forma rara y grave de autismo y discapacidad intelectual para estudiar el trastorno con nuevos detalles. Los organoides cultivados en laboratorio permitieron al equipo obtener una nueva comprensión de cómo una mutación genética conduce al autismo. Al crear “organoides” cerebrales personalizados en el laboratorio, los científicos de Scripps Research demostraron cómo los microARN impactan el desarrollo del cerebro y demuestran cómo un medicamento puede revertir signos celulares críticos del autismo. “Nuestro trabajo muestra cómo esta mutación genética que se ha asociado con el autismo altera el equilibrio típico de las células cerebrales durante el desarrollo”, afirmó el doctor Stuart A. Lipton, “Pero también hemos establecido que podría haber formas de abordar este desequilibrio más adelante en la vida”. El doctor Lipton es profesor titular de la Step Family Foundation y codirector del Centro de Nuevos Medicamentos para la Neurodegeneración en Scripps Research, neurólogo clínico y autor principal de la nueva investigación publicada en Molecular Psychiatry 1. El fármaco se probó en un "minicerebro", también conocido como organoide cerebral (en la imagen), compuesto por células madre pluripotentes inducidas de un paciente con Alzheimer. Los colores resaltan los distintos tipos de células. (Imagen cortesía del laboratorio Stuart A. Lipton, Scripps Research) El síndrome de haploinsuficiencia MEF2C y el autismo La haploinsuficiencia es la situación que se presenta cuando una copia de un gen se inactiva o se elimina y la copia funcional que queda del gen no es suficiente para producir la cantidad de producto génico necesaria para conservar el funcionamiento normal. El síndrome de haploinsuficiencia MEF2C, también conocido como microdeleción 5q14.3-MEF2C, es lo que se denomina una enfermedad rara, y se da cuando falta una parte de uno de los 46 cromosomas. Las manifestaciones clínicas son retraso en el contacto visual, retraso madurativo general, dificultades cognitivas y/o discapacidad intelectual, problemas en el desarrollo del lenguaje verbal, estereotipias, problemas del aparato digestivo, problemas de alimentación, problemas de sueño, problemas sensoriales y motrices, entre otros. Esto, como ya habrán podido adivinar, genera conductas autísticas. Y por eso, este es uno de los tipos de autismo sindrómico. Es decir, que el autismo es la consecuencia y no la causa. Y normalmente la causa está identificada a través de pruebas genéticas. Las causas del autismo solo se conocen parcialmente. Se han asociado diversas variantes genéticas con el autismo, pero cada una de ellas solo explica un pequeño porcentaje de los casos. Durante muchos años, los estudios sobre el autismo han girado en torno a la modelización del autismo en ratones o al estudio de células cerebrales humanas aisladas. Ninguno de estos métodos es una imitación perfecta de la complejidad de un cerebro humano interconectado. Creando minicerebros Lipton y sus colegas se centraron en el síndrome de haploinsuficiencia MEF2C (MHS), una forma rara y grave de autismo y discapacidad intelectual causada por una variación genética en el gen MEF2C. Utilizaron células de la piel aisladas de pacientes con MHS y emplearon técnicas modernas de biología de células madre para transformar esas células en células madre humanas, y luego las cultivaron en pequeños organoides de un milímetro de tamaño, "minicerebros", en los que los investigadores pudieron estudiar cómo interactúan entre sí los distintos tipos de células cerebrales. “Pudimos reproducir aspectos esenciales de los cerebros de los pacientes para estudiar su actividad eléctrica y otras propiedades”, afirma Lipton. “De hecho, llevamos a los niños al laboratorio para que vieran sus propios minicerebros y eso fue muy emotivo tanto para los niños como para las familias”. En los cerebros humanos sanos y en los organoides cerebrales, las células madre neuronales se transforman en células nerviosas (o neuronas), que envían y reciben mensajes por todo el cerebro, así como en varios tipos de células gliales, que son células de apoyo que recientemente han demostrado ser importantes para la señalización y la función inmunológica. Los cerebros sanos contienen un equilibrio de neuronas excitatorias que promueven la señalización eléctrica y neuronas inhibidoras que bloquean esta señalización. El autismo causa un desequilibrio excitatorio/inhibitorio, que a menudo da como resultado una excitación excesiva. En los organoides desarrollados a partir de células de niños con MHS, las células madre neuronales se convertían con mayor frecuencia en células gliales, lo que provocaba una cantidad desproporcionada de células gliales en comparación con las neuronas, según descubrió el grupo de Lipton. En particular, los organoides con MHS tenían menos neuronas inhibidoras de lo habitual. Esto condujo a una señalización eléctrica excesiva en los minicerebros, al igual que ocurre en muchos cerebros humanos reales con autismo. Y precisamente este factor relacionado a los procesos inhibitorios/excitatorios, son un factor determinante en el autismo. Por tanto, este avance puede generar un efecto mucho más extenso de lo que podamos pensar. Un papel para el microARN Cuando el grupo de Lipton investigó exactamente cómo las mutaciones de MEF2C podían provocar este desequilibrio entre los tipos de células, encontraron casi 200 genes que estaban controlados directamente por el gen MEF2C. Tres de estos genes se destacaron: en lugar de codificar ADN que condujo al ARN mensajero y luego a la expresión de proteínas, codificaban genes para moléculas de microARN. Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN que, en lugar de producir proteínas por sí mismas, se unen al ADN para controlar la expresión genética. Este año, dos científicos ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 por su trabajo que describe el descubrimiento de las moléculas de miARN y cómo pueden afectar el desarrollo y el comportamiento celular. “En nuestro estudio, algunos miRNA específicos parecen ser importantes para indicar a las células cerebrales en desarrollo si deben convertirse en células gliales, neuronas excitatorias o neuronas inhibidoras”, afirma Lipton. “Las mutaciones en MEFC2 alteran la expresión de estos miRNA que, a su vez, impiden que el cerebro en desarrollo produzca células nerviosas adecuadas y conexiones o sinapsis adecuadas entre las células nerviosas”. El grupo de Lipton descubrió que las células cerebrales en desarrollo temprano de pacientes con MHS tienen niveles más bajos de tres microARN específicos. Cuando los investigadores agregaron copias adicionales de estas moléculas de microARN a los organoides cerebrales derivados de los pacientes, los minicerebros se desarrollaron de manera más normal, con un equilibrio estándar de neuronas y células gliales. Un tratamiento potencial Dado que el autismo no suele diagnosticarse durante el desarrollo cerebral fetal, los tratamientos que tienen como objetivo alterar el desarrollo inicial (como la corrección de un gen mutado o la adición de moléculas de microARN para detener el desequilibrio de los tipos de células) no son factibles en la actualidad. Sin embargo, Lipton ya estaba desarrollando otro fármaco que podría ayudar a promover el equilibrio entre las neuronas excitatorias e inhibidoras, incluso después del desarrollo. El grupo de Lipton probó recientemente un fármaco que él y sus colegas inventaron y patentaron bajo el nombre de NitroSynapsin (también conocido como EM-036), por su capacidad de restaurar las conexiones cerebrales en “minicerebros” hechos de células afectadas por la enfermedad de Alzheimer2. En el nuevo artículo, probaron si el fármaco también podría ayudar a tratar la forma MHS del autismo. Utilizando los organoides cerebrales derivados de pacientes, Lipton y sus colegas demostraron que en organoides cerebrales completamente desarrollados que presentaban un desequilibrio entre los tipos de células, NitroSynapsin podía corregir parcialmente el desequilibrio, evitando la hiperexcitabilidad de las neuronas y restaurando el equilibrio excitatorio/inhibitorio en el minicerebro. Esto también protegía las conexiones de las células nerviosas o sinapsis. Conclusiones Los datos son altamente esperanzadores, y la vía de estudio coincide en impactar en aspectos reseñados por múltiples investigaciones sobre autismo en general. Y son la alteraciones en los procesos inhibitorios/excitatorios que aparecen afectados en el autismo. No obstante, se necesitan más estudios para demostrar si el fármaco mejora los síntomas de los pacientes con MHS o influye en otros tipos de autismo que no están causados por mutaciones en el gen MEF2C. Lipton afirma que plantea la hipótesis de que este podría ser el caso, ya que se sabe que el MEF2C influye en muchos otros genes asociados con el autismo. “Seguimos probando este fármaco en modelos animales con el objetivo de poder administrarlo a personas en un futuro próximo”, afirma Lipton. “Es un paso emocionante en esa dirección”. Bibliografía: Dorit Trudler, Swagata Ghatak, Michael Bula, James Parker, Maria Talantova, Melissa Luevanos, Sergio Labra, Titas Grabauskas, Sarah Moore Noveral, Mayu Teranaka, Emily Schahrer, Nima Dolatabadi, Clare Bakker, Kevin Lopez, Abdullah Sultan, Parth Patel, Agnes Chan, Yongwook Choi, Riki Kawaguchi, Pawel Stankiewicz, Ivan Garcia-Bassets, Piotr Kozbial, Michael G. Rosenfeld, Nobuki Nakanishi, Daniel H. Geschwind, Shing Fai Chan, Wei Lin, Nicholas J. Schork, Rajesh Ambasudhan, Stuart A. Lipton. Dysregulation of miRNA expression and excitation in MEF2C autism patient hiPSC-neurons and cerebral organoids. Molecular Psychiatry, 2024; DOI: 10.1038/s41380-024-02761-9 Ghatak, S., Dolatabadi, N., Gao, R. et al. NitroSynapsin ameliorates hypersynchronous neural network activity in Alzheimer hiPSC models. Mol Psychiatry 26, 5751–5765 (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-020-0776-7