ASTN2 - Autismo Diario

Se han vinculado más de 70 genes autismo. Los científicos están intentando descubrir esas asociaciones específicas gen por gen, neurona por neurona. Uno de estos genes es la Astrotactina 2 (ASTN2). En 2018, investigadores del Laboratorio de Neurobiología del Desarrollo de la Universidad Rockefeller descubrieron cómo los defectos en la proteína producida por el gen alteraban los circuitos del cerebelo en niños con trastornos del neurodesarrollo. Ahora, el mismo laboratorio ha descubierto que la eliminación total del gen conduce a varios comportamientos característicos del autismo. Como explican en su trabajo publicado en la revista PNAS 1, los ratones que carecían de ASTN2 mostraron comportamientos claramente diferentes de sus compañeros de nido de tipo salvaje en cuatro aspectos clave: vocalizaban y socializaban menos, pero eran más hiperactivos y repetitivos en su comportamiento (Los ratones de tipo salvaje son aquellos que no han sido modificados genéticamente). “Todos estos rasgos tienen paralelismos en las personas con autismo”, afirma Michalina Hanzel, primera autora del artículo y becaria posdoctoral en el laboratorio. “Además de estos comportamientos, también encontramos cambios estructurales y fisiológicos en el cerebelo”. “Es un gran hallazgo en el campo de la neurociencia”, afirma la directora del laboratorio Mary E. Hatten, cuyo trabajo se ha centrado en esta región del cerebro durante décadas. “También subraya la idea emergente de que el cerebelo tiene funciones cognitivas que son bastante independientes de sus funciones motoras”. Un papel inesperado En 2010, el laboratorio de Hatten descubrió que las proteínas producidas por el gen ASTN2 ayudan a guiar a las neuronas a medida que migran durante el desarrollo del cerebelo y forman su estructura. En el estudio de 2018, examinaron una familia en la que tres niños tenían trastornos del neurodesarrollo y mutaciones ASTN2. Descubrieron que, en un cerebro desarrollado, las proteínas tienen una función de guía similar: mantienen en marcha la “conversación” química entre neuronas al sacar los receptores de las superficies neuronales para dejar espacio para que ingresen nuevos receptores. En un gen mutado, las proteínas no actúan y los receptores se acumulan, lo que da como resultado un atasco que dificulta las conexiones neuronales y la comunicación. Este impacto se pudo ver en las afecciones de los niños, que incluían discapacidad intelectual, retrasos en el lenguaje, TDAH y autismo. El hallazgo fue parte de un creciente cuerpo de evidencia de que el cerebelo (la estructura cortical más antigua del cerebro) es importante no sólo para el control motor sino también para el lenguaje, la cognición y el comportamiento social. Para el estudio actual, Hanzel quería ver qué efectos podría tener una ausencia total del gen ASTN2 en la estructura cerebelosa y en el comportamiento. En colaboración con los coautores del estudio Zachi Horn, un ex investigador posdoctoral en el laboratorio de Hatten, y con la ayuda de Shiaoching Gong, de Weill Cornell Medicine, Hanzel pasó dos años creando un ratón knockout que carecía de ASTN2 (un ratón knockout es un ratón que ha sido modificado genéticamente) y luego estudió los cerebros y la actividad de ratones tanto bebés como adultos. Paralelismos conductuales Los ratones knockout participaron en varios experimentos de comportamiento no invasivos para ver cómo se comparaban con sus compañeros de nido de tipo salvaje. Los ratones knockout mostraron características claramente diferentes en todos ellos. En un estudio, los investigadores aislaron brevemente crías de ratón y luego midieron la frecuencia con la que llamaban a sus madres mediante vocalizaciones ultrasónicas. Estos sonidos son una parte clave del comportamiento social y la comunicación de un ratón, y son uno de los mejores indicadores que tienen los investigadores para evaluar los paralelismos con las habilidades lingüísticas humanas. Las crías de tipo salvaje llamaban rápidamente a sus madres utilizando sonidos complejos que cambiaban de tono, mientras que las crías knockout emitían menos llamadas, más cortas y dentro de un rango de tono limitado. Hanzel afirma que los problemas de comunicación son comunes en las personas con autismo. “Es una de las características más reveladoras, pero existe en un espectro”, afirma. “Algunas personas con autismo no entienden las metáforas, mientras que otras repiten el lenguaje que han oído por casualidad y otras no hablan en absoluto”. En otro experimento, los investigadores comprobaron cómo interactuaban los ratones ASTN2 con ratones conocidos y desconocidos. Preferían interactuar con un ratón que conocían en lugar de con uno que no conocían. Por el contrario, los ratones de tipo salvaje siempre eligen la novedad social de una cara nueva. Esto también tiene paralelismos con el comportamiento de los humanos con autismo, que muestran una reticencia hacia entornos desconocidos y personas que les resultan familiares, añade Hanzel. “Es un resultado muy importante, porque demuestra que a los ratones con la mutación knockout no les gusta la novedad social y prefieren pasar tiempo con ratones que conocen, lo que corresponde a las personas con autismo, a quienes las interacciones sociales nuevas les suelen gustar menos que las familiares”. En un tercer experimento, se dio vía libre a ambos tipos de ratones para que exploraran un espacio abierto durante una hora. Los ratones ASTN2 recorrieron una distancia significativamente mayor que los otros ratones y realizaron conductas repetitivas, como dar vueltas en el mismo lugar, un 40 % más. Tanto la hiperactividad como las conductas repetitivas son características bien conocidas del autismo. Falta de comunicación entre regiones cerebrales Cuando analizaron los cerebros de los ratones ASTN2, encontraron algunos cambios estructurales y fisiológicos pequeños, pero aparentemente potentes en el cerebelo. Uno de ellos fue que las neuronas grandes llamadas células de Purkinje tenían una mayor densidad de espinas dendríticas, estructuras que se encuentran en las sinapsis que envían señales neuronales. Pero solo detectaron este cambio en áreas específicas del cerebelo. “Por ejemplo, encontramos la mayor diferencia en la región del vermis posterior, donde se controlan los comportamientos repetitivos e inflexibles”, dice Hanzel. Células de Purkinje en el cerebelo, teñidas y ampliadas 63 veces, que revelan detalles finos de las espinas dendríticas. (Laboratorio de Hatten) Los científicos también encontraron una disminución en el número de espinas dendríticas inmaduras, conocidas como filopodios, y en el volumen de las fibras gliales de Bergmann, que ayudan a la migración celular. “Las diferencias son bastante sutiles, pero claramente afectan el comportamiento de los ratones”, afirma Hatten. “Los cambios probablemente alteren la comunicación entre el cerebelo y el resto del cerebro”. En el futuro, los investigadores planean estudiar células cerebelosas humanas, que han estado desarrollando durante media docena de años a partir de células madre, así como células con mutaciones ASTN2 que fueron donadas por la familia en el estudio de 2018. "Nos gustaría ver si podemos encontrar diferencias paralelas a las que encontramos en ratones en las células humanas", dice Hatten. Y continúa: “También queremos estudiar la biología detallada de otros genes asociados con el autismo. Hay docenas de ellos, pero no hay un consenso sobre qué tienen en común. Estamos muy emocionados de haber podido mostrar en detalle lo que hace ASTN2, pero hay muchos más genes por investigar”. Bibliografía: Michalina Hanzel, Kayla Fernando, Susan E. Maloney, Zachi Horn, Shiaoching Gong, Kärt Mätlik, Jiajia Zhao, H. Amalia Pasolli, Søren Heissel, Joseph D. Dougherty, Court Hull, Mary E. Hatten. Mice lacking Astn2 have ASD-like behaviors and altered cerebellar circuit properties. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024; 121 (34) DOI: 10.1073/pnas.2405901121 . ACCESO LIBRE Información proporcionada por la Universidad Rockefeller