Mutaciones raras vinculadas a la severidad de los síntomas del autismo

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Los niños con autismo con mutaciones raras y espontáneas (de novo) tienen cocientes de inteligencia (CI) más bajos y síntomas más severos que aquellos que pueden haber heredado el trastorno. El hallazgo, publicado el 21 de octubre en Proceedings of the National Academy of Sciences ⁽¹⁾, alude a dos clases de riesgo de autismo con mayor o menor gravedad.

“La comprensión de cómo la heterogeneidad genética en realidad está dando lugar a la heterogeneidad fenotípica es un momento muy emocionante en nuestra investigación”, dice el investigador principal Mark Daly, profesor asociado de medicina en la Universidad de Harvard.

Los investigadores analizaron las mutaciones perjudiciales presentes en 618 niños con autismo, pero no en sus padres o hermanos sin autismo.

Los investigadores inicialmente incluyeron 152 niñas con autismo en su estudio. Este número resultó ser demasiado bajo para detectar cualquier tendencia significativa entre las mutaciones espontáneas y el CI.

Sin embargo, estas niñas tienen el doble de la tasa de mutaciones dañinas en comparación con los chicos. Esto está en consonancia con el hallazgo de que las niñas necesitan un golpe genético más grande de desarrollar autismo que los niños.

Los niños con un coeficiente intelectual por debajo de 100, el promedio de la población, tienen una alta tasa de mutaciones espontáneas o de novo, según el estudio. También tienen síntomas más severos que los niños con un CI más alto. Esto sugiere que las mutaciones perjudiciales seguimiento tanto con el CI y la severidad del autismo. Esto sugiere que las mutaciones pueden estar relacionadas tanto con el CI como con la severidad del autismo.

Por el contrario, los niños con autismo que tienen un CI más alto que 100 tienen el mismo número de mutaciones de novo que las personas sin autismo. Esto sugiere que las mutaciones no contribuyen al autismo en estos niños.

Los niños con coeficientes intelectuales más altos también tienden a tener un historial familiar de trastornos psiquiátricos, lo que sugiere que las mutaciones hereditarias más leves se han combinado para causar su autismo.

“Parece como si los chicos de mayor el CI tuvieran una clase diferente de mecanismo genético”, dice Michael Wigler, profesor en el Laboratorio de Cold Spring Harbor en Nueva York. Wigler no participó en este estudio, pero se ha encontrado con resultados similares.

En un estudio publicado la semana pasada, él y sus colegas informaron que las mutaciones de novo están presentes predominantemente en niños con un coeficiente intelectual bajo. Una mutación nociva de novo en un gen del autismo puede reducir el CI por cerca de 5 puntos, y dos mutaciones en alrededor de 20 puntos.

Nuevos riesgos:

El estudio de Wigler también encontró que las mutaciones de novo puede dar cuenta de algo menos de un tercio del riesgo de autismo. Este es el último de una serie de resultados que sugieren un papel importante de las mutaciones de novo en el riesgo de autismo.

Gran parte de la búsqueda de mutaciones de novo perjudiciales hasta ahora se había centrado en las familias que tienen sólo un miembro con autismo. Por ejemplo,en el nuevo estudio y en el informe de la semana pasada de Wiger, ambos tomaron muestras de la Simons Simplex Collection (SSC) – una base de datos de los niños con autismo, cuyos padres y hermanos no tienen el trastorno⁽²⁾. (El SSC es un proyecto financiado por la Fundación Simons, organización padre de SFARI.org.)

Mediante la comparación de los exomas – las regiones codificantes de proteínas del genoma – de estos miembros de la familia, los investigadores han tratado de identificar las mutaciones de novo en el niño con autismo.

Buscar en los niños con autismo que tienen coeficientes intelectuales bajos puede ser “notablemente más productivo”, dice Elise Robinson, profesora de medicina en la Universidad de Harvard y uno de los investigadores en el nuevo estudio.

Los niños que no pudieron completar un test de inteligencia también tienen una elevada tasa de mutaciones de novo, según el estudio. Estos chicos tienen los problemas de conducta más graves, lo que refuerza aún más el vínculo entre las mutaciones de novo y la severidad del autismo.

Sin embargo, no todas las personas con una mutación de novo en un gen del autismo tienen síntomas graves. Y muchas personas con autismo pueden tener tanto mutaciones de novo como factores de riesgo heredados.

“No debemos crear una situación en la que decimos sólo los niños que tienen severas mutaciones de novo son los que van a estar severamente afectados”, dice Brian O’Roak, profesor asistente de genética molecular y médica en la Oregon Health and Science University, quien no participó en el nuevo estudio. “Usted puede tener la misma mutación genética de alto riesgo en los niños que tienen un coeficiente intelectual por encima de 100 y en el otro lado puede encontrar a un niño en el extremo más bajo del coeficiente intelectual.”

Como indicador de mutaciones heredadas, los investigadores analizaron los antecedentes familiares de trastornos mentales de los niños -hasta primos hermanos-, depresión, trastorno bipolar o esquizofrenia. Esto es “inteligente”, afirmó Kathryn Roeder, profesora de estadśitica de la Universidad Carnegie Mellon de Pittsburgh, quien no participó en el estudio. “Es una buena perspectiva. Usted ve que las personas con antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos y que tienen autismo, pero que son de alto funcionamiento “.

Los síntomas más leves, que pueden ser el resultado de las variantes comunes que se encuentran en toda la población, pueden arrojar luz sobre aspectos importantes del autismo, dice ella.

“Estudiar el impacto de las variantes comunes nos dará un mayor conocimiento de la forma en nos desarrollamos como seres sociales”, dice Roeder. “Ellos van a llevarnos a los síntomas sutiles, que son la parte muy interesante del autismo.”

Bibliografía:

1.  Robinson E.B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 15161-15165 (2014) PubMed
2. Iossifov I. et al. Nature Epub ahead of print (2014) Abstract

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