Estudios de secuenciación masiva revelan genes clave del autismo

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Analizando las secuencias genéticas de más de 20.000 personas, los investigadores han descubierto la lista más grande y robusta de los genes implicados en el autismo hasta el momento, se informó la revista Nature (1,2).

Estos 50 genes de ‘alta confianza’ pueden ayudar a los investigadores a entender las bases biológicas del autismo.

“Esto es absolutamente emocionante,” afirma Matthew State, presidente de psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco, que participó en ambos estudios. “Durante muchos años se percibía como increíblemente difícil averiguar cómo íbamos a identificar los genes del autismo. Ahora podemos empezar a ver la biología en sí a través de estos documentos “.

Los investigadores encontraron que estos genes rastrean los exomas, las regiones codificantes de proteínas del genoma, en busca de fallas genéticas raras y/o únicas para las personas con autismo.

El estudio secuenciado de los miembros de 2.517 familias – niño con autismo, sus hermanos sin autismo y sus padres – señala 27 genes candidatos.

El otro estudio es fruto de un consorcio internacional que ha recopilado datos de casi 4.000 personas con autismo de todo el mundo. En él se destacan 33 genes de riesgo para autismo.

Las dos listas comparten sólo diez genes, pero en general, los genes apuntan a dos funciones principales: la comunicación entre las uniones neuronales, o sinapsis, y el control de la estructura y la expresión génica. Este último, prácticamente desconocido en el autismo hace cinco años, se perfila como la vía más fuerte involucrada en el trastorno.

“Los dos estudios tienen diseños complementarios pero ciertamente distintivos, y apuntan básicamente a los mismos procesos biológicos”, dice Patrick Sullivan, profesor de genética en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, quien no participó en ninguno de los estudios. “Va a dar algunas pistas importantes para trabajar”.

Autismo y genes:

El estudio familiar se basó en datos de la Simons Simplex Collection (SSC), una base de datos de las familias que tienen un niño con autismo con padres sin autismo y sus hermanos. (El SSC es un proyecto financiado por la Fundación Simons, organización padre de SFARI.org.) Esta colección está diseñada para identificar mutaciones de novo o espontáneas que están presentes sólo en el niño con autismo.

En 2012, tres equipos de investigadores analizaron de forma independiente un subconjunto de más de 800 familias de la base de datos de la SSC. En el nuevo estudio, colaboraron para analizar los exomas de 2.517 personas con autismo, sus 5.034 padres y 1.911 hermanos sin autismo.

Los investigadores encontraron 27 genes que de los llamados “mutaciones de pérdida de función” – que suprimen la función de la proteína correspondiente – en por lo menos dos personas con autismo. “Por aquí, les llamamos killers (asesinos)”, dice el investigador principal Michael Wigler, profesor en el Laboratorio de Cold Spring Harbor en Nueva York.

De los 27 genes, 6 están mutados en tres o más personas con autismo. Esto hace que estos seis – CHD8, DYRK1A, ANK2, GRIN2B, DSCAM y CHD2 – sean los más fuertes candidatos para autismo hasta ahora.

En general, los investigadores encontraron 391 mutaciones asesinas en 353 genes de los niños con autismo. Al observar las tasas de estas mutaciones en los hermanos no afectados, se estima que aproximadamente el 40 por ciento de las mutaciones de novo de pérdida de función contribuyó a diagnósticos de autismo.

En cada caso, la mutación afecta a sólo una copia o alelo del gen, esto es alentador, dice Wigler. “Significa que hay al menos alguna esperanza de que los síntomas se pueden disminuir por la orientación correcta del alelo restante”.

Los niños con autismo también tienen otras 1.500 mutaciones de novo, ‘sin sentido’ o de significado desconocido. Debido al gran tamaño de la muestra, los investigadores fueron capaces de estimar que alrededor del 13 por ciento de estas mutaciones son susceptibles de dar lugar a los síntomas, dice Wigler. Esto era imposible en los estudios más pequeños del SSC publicados hace dos años, en los que las secuencias se dividen entre los tres grupos de investigación.

La estimación sugiere que las mutaciones sin sentido son menos valiosos para la identificación de genes de riesgo autismo que las mutaciones asesinas, afirma Wigler. “Sin sentido es una bola pegajosa de cera. No sabemos hasta qué punto son perjudiciales las mutaciones de un gen, y la mayoría no lo son “, dice.

Riesgo familiar:

En su artículo, los miembros del consorcio de investigación observaron mutaciones cuyo impacto es aún más difícil de interpretar: mutaciones heredadas de los miembros de la familia. Esta colaboración de más de 20 equipos, el denominado Consorcio de Secuenciación del Autismo, ha recogido las secuencias de todo el mundo, entre ellos Costa Rica, Finlandia y Oriente Medio.

Los equipos analizaron secuencias de 3.871 personas con autismo y 9.937 controles de la misma ascendencia. Esto incluye 2.270 niños con autismo – incluyendo 825 de la SSC – cuyos padres no afectados han servido como controles.

Para analizar estos datos mixtos, utilizaron un método estadístico llamado TADA. Este enfoque combina información sobre las mutaciones heredadas, de novo y sin sentido para evaluar la importancia de un gen particular en el autismo.

Usando este método, los investigadores identificaron 33 genes que tienen al menos una probabilidad del 90 por ciento de ser verdaderos genes del autismo, incluyendo 13 genes que tienen una probabilidad del 99 por ciento o más de ser así. Esta última lista incluye ADNP, ANK2, CHD8, DYRK1A, GRIN2B, SCN2A, SYNGAP1 y TBR1. Los investigadores también descubrieron siete genes que nunca antes se habían relacionado con el autismo.

Para fortalecer aún más la relación de los genes con el autismo, los investigadores analizaron su prevalencia en hombres y mujeres con el trastorno. Debido a que se requiere un impacto genético mayor para dar lugar al autismo en las mujeres que en los hombres, se esperaría que las mutaciones con un verdadero vínculo con el autismo sean más frecuentes en las mujeres con el trastorno que en los hombres.

El estudio encontró que las mutaciones en los 33 genes de autismo son más frecuentes en mujeres que en hombres, y aumentan el riesgo de autismo en por lo menos 20 veces.

“Esto nos muestra que son los únicos que establecen un alto impacto”, dice Mark Daly, profesor asociado de medicina en la Universidad de Harvard.

El conjunto de genes es simplemente el primer paso para revelar la biología del autismo, sin embargo. “No queremos sólo recopilar los genes y variantes genéticas a modo una colección, sino para derivar hipótesis posibles”, dice Daly.

Para encontrar patrones entre sus datos, los investigadores utilizaron una herramienta estadística, llamado DAWN, que identifica los genes expresados ​​en el mismo momento y lugar en el cerebro en desarrollo. Esta herramienta apunta a la regulación de la sinapsis y de la expresión génica como vías clave en el autismo. La señal más fuerte, dicen los investigadores, proviene de genes que modifican la cromatina, lo que ayuda al paquete del ADN en el núcleo de la célula.

“Es impresionante”, dice Joseph Buxbaum, director del Centro de Autismo Seaver en la Escuela de Medicina de Icahn del Monte Sinaí en la ciudad de Nueva York, de los datos que vinculan los genes modificadores de la cromatina a autismo. “Todo el universo de estos genes es menos de un par de docenas y tengo cuatro de ellos justo en frente de mí.”

El estudio de la base de datos del SSC también identificó genes que influyen en la transcripción y modificación de la cromatina. Los genes importantes en el desarrollo del feto y los objetivos de la proteína implicada en el síndrome de X frágil también han figurado en las listas de genes.

Tomados en conjunto, los estudios sugieren puntos de partida claros en la búsqueda de tratamientos para el autismo, dice Buxbaum. “La genética no es el fin; es el principio. Aquí finalmente estamos llegando al punto en que podemos pensar en ese punto de partida “.

Bibliografía:

1.  Robinson E.B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 15161-15165 (2014) PubMed
2. Iossifov I. et al. Nature Epub ahead of print (2014) Abstract